Inhibiteurs ACSS3

Les inhibiteurs courants de l'ACSS3 comprennent, entre autres, le Triclosan CAS 3380-34-5, le C75 (racémique) CAS 191282-48-1, le sel de sodium (+)-Etomoxir CAS 828934-41-4, le maléate de rac perhexiline CAS 6724-53-4 et l'AICAR CAS 2627-69-2.

Les inhibiteurs chimiques de l'ACSS3 perturbent sa fonction en interférant avec diverses voies métaboliques qui fournissent ou régulent la disponibilité de son substrat, l'acétyl-CoA. Le sulfo-N-succinimidyl oleate nuit au métabolisme des acides gras en inhibant les protéines de transport des acides gras, ce qui entraîne une diminution des niveaux d'acétyl-CoA, qui est essentiel à l'activité de l'ACSS3. De même, le Triclosan freine la synthèse des acides gras, réduisant ainsi la production d'acétyl-CoA et limitant par conséquent la fonction de l'enzyme. Le C75, en inhibant l'acide gras synthase, modifie l'équilibre entre le malonyl-CoA et l'acyl-CoA gras, ce qui entraîne une réduction du pool d'acétyl-CoA. L'étomoxir et la perhexiline ciblent respectivement la carnitine palmitoyltransférase 1 et 2, entraînant une diminution de la β-oxydation des acides gras, ce qui limite la disponibilité de l'acétyl-CoA pour l'ACSS3. L'AICAR active la protéine kinase activée par l'AMP, qui inhibe l'acétyl-CoA carboxylase et abaisse les niveaux de malonyl-CoA, limitant indirectement l'approvisionnement en substrat pour l'ACSS3.

Toujours dans le but de limiter la disponibilité des substrats, la cérulénine et le TOFA inhibent également l'acide gras synthase et l'acétyl-CoA carboxylase, respectivement, réduisant ainsi les niveaux de malonyl-CoA et diminuant en même temps la concentration d'acétyl-CoA. Le CPI-613 interfère avec le cycle de l'acide tricarboxylique en inhibant la lipoamide déshydrogénase, ce qui peut influencer les niveaux d'acétyl-CoA et, par conséquent, l'activité de l'ACSS3. L'orlistat inhibe les lipases gastro-intestinales, ce qui réduit l'hydrolyse et l'absorption des triglycérides, entraînant une diminution des acides gras disponibles pour la β-oxydation et, en fin de compte, une baisse des taux d'acétyl-CoA. L'inhibition directe de l'acétyl-CoA synthétase est réalisée par le ST1326 et le GSK2837808A, qui empêchent tous deux la conversion de l'acétate en acétyl-CoA, épuisant ainsi le substrat nécessaire au fonctionnement de l'ACSS3. Ces inhibiteurs sapent collectivement l'activité de l'ACSS3 en réduisant la production ou la disponibilité de l'acétyl-CoA par le biais de diverses interventions métaboliques.