Inhibiteurs ACSL6

Les inhibiteurs courants de l'ACSL6 comprennent, entre autres, la solution de Triacsin C dans le DMSO CAS 76896-80-5, le TOFA (acide 5-(tétradécyloxy)-2-furoïque) CAS 54857-86-2, la cérulénine (synthétique) CAS 17397-89-6, le C75 (racémique) CAS 191282-48-1 et le maléate de perhexiline rac CAS 6724-53-4.

Les inhibiteurs chimiques de l'ACSL6 agissent en interférant avec divers aspects du métabolisme des acides gras, en réduisant efficacement la disponibilité du substrat pour l'activité de l'enzyme ou en augmentant les niveaux de produit jusqu'à un point où une inhibition par rétroaction se produit. La triacsine C cible directement l'ACSL6 en empêchant la conversion des acides gras libres à longue chaîne en esters d'acyl-CoA gras correspondants, entravant ainsi la fonction primaire de l'enzyme. De même, des composés tels que le Soraphen A et le TOFA, tous deux inhibiteurs allostériques de l'acétyl-CoA carboxylase, entraînent une diminution des niveaux de malonyl-CoA. Cette réduction diminue à son tour le pool d'acides gras disponibles pour l'activation par l'ACSL6. La cérulénine et le C75, qui sont des inhibiteurs de la synthase des acides gras, contribuent également à une diminution de la synthèse des acides gras, ce qui limite la disponibilité des substrats sur lesquels l'ACSL6 peut agir.

La perhexiline et l'étomoxir, des inhibiteurs de la carnitine palmitoyltransférase-1 (CPT-1), entraînent une accumulation d'acyl-CoAs gras à longue chaîne à l'intérieur de la cellule. Cette augmentation peut entraîner une inhibition en retour de l'ACSL6, car les produits de l'activité de l'enzyme qui s'accumulent peuvent inhiber l'enzyme elle-même. GSK837149A et CP-640186, qui ciblent tous deux l'acétyl-CoA carboxylase, peuvent indirectement inhiber l'ACSL6 par un mécanisme similaire de réduction du malonyl-CoA et donc de la disponibilité des acides gras. L'inhibiteur 2 de la CPT1 inhibe sélectivement la CPT-1, ce qui entraîne à nouveau une augmentation des acyl-CoA gras à longue chaîne qui peuvent inhiber en retour l'ACSL6. La Ranolazine et l'Oxfénicine, en inhibant partiellement les enzymes de β-oxydation des acides gras, augmentent les niveaux d'acyl-CoAs gras à longue chaîne dans la cellule, ce qui peut entraîner une réduction de l'activité de l'ACSL6 en raison de l'augmentation de l'inhibition par rétroaction des produits de réaction de l'enzyme.