Los activadores químicos de Vmn2r4 pueden iniciar una cascada de acontecimientos intracelulares que conducen a la activación de la proteína a través de diversas vías de señalización. La forskolina estimula directamente la adenilil ciclasa, que cataliza la conversión de ATP en AMPc. A continuación, los elevados niveles de AMPc activan la proteína cinasa A (PKA), un actor clave en los acontecimientos de fosforilación dentro de la célula. Se sabe que la PKA activada fosforila una serie de proteínas, entre las que pueden encontrarse las que interactúan con Vmn2r4, activando así la proteína. Del mismo modo, el isoproterenol y la epinefrina, ambos agonistas adrenérgicos, se unen a sus respectivos receptores, lo que conduce a un aumento de la producción de AMPc y la posterior activación de la PKA. Esta enzima pasa entonces a fosforilar proteínas asociadas, que es un paso crítico que puede conducir a la activación de Vmn2r4.
Otros activadores como la Histamina, el Glucagón y el Alprostadil se unen a sus respectivos receptores y utilizan la misma vía de señalización AMPc-PKA para ejercer sus efectos. Al aumentar los niveles de AMPc, facilitan la fosforilación mediada por PKA que puede activar Vmn2r4. De manera similar, los inhibidores de las fosfodiesterasas como IBMX, Rolipram, Cilostamida, Vinpocetina y Anagrelida previenen la descomposición del AMPc, asegurando la activación sostenida de la PKA. Esta persistencia de la acción de la PKA aumenta la probabilidad de fosforilación y activación del Vmn2r4. La dopamina, al unirse a sus receptores, también puede estimular la actividad de la adenilil ciclasa provocando un aumento del AMPc y la subsiguiente activación de la PKA, que a su vez podría activar el Vmn2r4 a través de la fosforilación de las proteínas asociadas. Cada una de estas sustancias químicas, al modular el eje de señalización AMPc-PKA, ayuda a mantener un entorno propicio para la activación de Vmn2r4 a través de la fosforilación.
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