TRPM8 Inhibidores

Los inhibidores comunes de TRPM8 incluyen, entre otros, BCTC CAS 393514-24-4, clorhidrato de AMTB CAS 926023-82-7, RN 1747 CAS 1024448-59-6, Capsazepina CAS 138977-28-3 y Rutaecarpina CAS 84-26-4.

El Potencial Receptor Transitorio de Melastatina 8 (TRPM8) es un canal catiónico no selectivo, expresado prominentemente en neuronas sensoriales, donde sirve como receptor primario de frío y mentol. Este canal iónico es un componente crítico de la respuesta del sistema nervioso periférico a las bajas temperaturas, contribuyendo a la sensación de frío y a la nocicepción inducida por el frío. Estructuralmente, el TRPM8 se caracteriza por seis dominios transmembrana con un bucle formador de poros entre los segmentos quinto y sexto, y los terminales N y C citoplasmáticos, que se cree que intervienen en la regulación y función del canal. La activación del TRPM8 por temperaturas frías o agonistas químicos como el mentol provoca una afluencia de iones de sodio y calcio que despolarizan la membrana neuronal, iniciando las vías de señalización de la sensación de frío. La importancia funcional de TRPM8 va más allá de la mera detección del frío; está implicado en varios procesos fisiológicos, incluida la modulación del dolor y la regulación de la termogénesis, lo que subraya su papel en el mantenimiento de la homeostasis térmica.

La inhibición de la actividad del canal TRPM8 abarca una serie de mecanismos que, en última instancia, conducen a la reducción de su conductancia iónica o a la alteración de su umbral de activación. Estos mecanismos pueden clasificarse a grandes rasgos en inhibición directa, en la que los inhibidores se unen a sitios específicos de la proteína TRPM8 para bloquear el flujo iónico, e inhibición indirecta, que implica la modulación de vías de señalización o procesos celulares que regulan la actividad de TRPM8. Los inhibidores directos pueden interactuar con el poro del canal, impidiendo el paso de iones, o unirse a sitios alostéricos, modificando la conformación del canal y, por tanto, su capacidad de respuesta al frío o al mentol. Los mecanismos indirectos de inhibición del TRPM8 pueden incluir la alteración de la composición lipídica de la membrana, que se ha demostrado que afecta a la actividad del canal, o la modulación de las cascadas de señalización intracelular que influyen en los estados de fosforilación del TRPM8 y en su tráfico a la membrana plasmática. Comprender estos mecanismos inhibidores es crucial para dilucidar la compleja regulación de TRPM8 y su papel en la fisiología sensorial, así como para identificar dianas que influyan en la actividad de TRPM8 sin recurrir al bloqueo directo del canal.