TMEM175 Activadores

Los activadores comunes de TMEM175 incluyen, pero no se limitan a Teneligliptin CAS 760937-92-6 (base libre), K-252a CAS 99533-80-9, 2-APB CAS 524-95-8, Bithionol CAS 97-18-7 y Verapamil CAS 52-53-9.

Los activadores químicos del TMEM175 utilizan diversos métodos para mejorar la capacidad del canal para conducir iones de potasio a través de las membranas lisosomales. El ML335, por ejemplo, se dirige directamente al TMEM175, estabilizando el canal en su estado abierto y facilitando así el flujo de iones K+. Del mismo modo, ML402 actúa como activador selectivo, uniéndose al canal y aumentando su probabilidad de apertura. De forma un tanto paradójica, se ha descubierto que el tosilato de Clofilium, un compuesto tradicionalmente reconocido como bloqueante de los canales de potasio, activa el TMEM175 a determinadas concentraciones modificando la dinámica de compuerta del canal, lo que a su vez aumenta la corriente de K+. El clorhidrato NS8593 contribuye a la actividad del TMEM175 uniéndose a un sitio separado del poro central, ajustando las características de compuerta del canal para favorecer un estado abierto.

Ampliando aún más la diversidad de mecanismos de activación, el GW274150 estimula indirectamente el TMEM175 mediante la inhibición de la óxido nítrico sintasa inducible, lo que conduce a niveles más bajos de óxido nítrico que, de otro modo, podrían inhibir el canal. El ácido dihidrocaínico aumenta el glutamato extracelular, lo que provoca la despolarización de la membrana lisosomal y la consiguiente activación del TMEM175. El bitionol actúa modificando el pH lisosomal, lo que a su vez afecta al gradiente de protones, crucial para la regulación del TMEM175. El clorhidrato de verapamilo, aunque se asocia principalmente con la modulación de los canales de calcio, también puede activar la TMEM175 al influir en el equilibrio iónico dentro de los compartimentos lisosomales. La piritiona de zinc se une a los sitios moduladores del TMEM175, alterando la cinética de compuerta y promoviendo la apertura del canal. El armaneno afecta al estado redox dentro de los lisosomas, induciendo cambios conformacionales en TMEM175 que favorecen un estado abierto. Por último, el clorhidrato de desipramina y el ácido flufenámico influyen en la membrana lisosomal y en el campo eléctrico transmembrana, respectivamente, facilitando el estado abierto de TMEM175 y mejorando la conducción de iones de potasio.