KLHL12 Inhibidores

Inhibidores comunes de KLHL12 incluyen, pero no están limitados a Bortezomib CAS 179324-69-7, MG-132 [Z-Leu- Leu-Leu-CHO] CAS 133407-82-6, Epoxomicin CAS 134381-21-8, Lactacystin CAS 133343-34-7 y Ixazomib CAS 1072833-77-2.

Los inhibidores químicos de KLHL12 funcionan a través de varios mecanismos para impedir su actividad dentro de la célula. Los inhibidores del proteasoma como Velcade, MG-132, Epoxomicin, Lactacystin, MLN2238, Carfilzomib, Oprozomib, Delanzomib, Marizomib y ONX 0914 funcionan según un principio similar. Estos inhibidores impiden la degradación proteasomal de proteínas que normalmente son ubiquitinadas por KLHL12. La acumulación de estos sustratos dentro de la célula puede resultar en el secuestro de KLHL12, ya que se compromete con estas proteínas no degradadas, inhibiendo así su capacidad para ubiquitinar sustratos adicionales. Este método indirecto de inhibición se basa en el concepto de que la acumulación de sustratos de KLHL12 puede conducir a un cuello de botella funcional, en el que la proteína es incapaz de llevar a cabo su papel biológico normal de marcar proteínas para su degradación porque está ocupada con un exceso de proteínas previamente ubiquitinadas que no están siendo eliminadas por el proteasoma.

Otros inhibidores afectan al proceso de ubiquitinación más arriba. Por ejemplo, el Pyr-41 se dirige a la enzima activadora de la ubiquitina E1, una enzima fundamental en la cascada de la ubiquitinación. Al inhibir esta enzima, la Pyr-41 bloquea eficazmente el proceso de ubiquitinación en su paso inicial, impidiendo la activación de la propia ubiquitina. Esta acción significa que KLHL12 no puede cumplir su papel en la transferencia de ubiquitina a sustratos porque la ubiquitina no se activa para la conjugación. La auranofina, aunque no es un inhibidor directo de la vía de la ubiquitinación, puede alterar el entorno redox dentro de la célula. Dado que la función de las proteínas, incluido el proceso de ubiquitinación, puede ser sensible a los estados redox, la modulación de este entorno por Auranofin puede conducir a una inhibición indirecta de la actividad de KLHL12. El cambio en el estado redox puede afectar a la estabilidad e interacción de las proteínas, incluidas las implicadas en la vía de KLHL12, interfiriendo así en la capacidad de KLHL12 para ubiquitinar eficazmente a sus sustratos.