HkRP3 emplean diversos mecanismos moleculares para modular la actividad de la proteína. La forskolina, al aumentar los niveles intracelulares de AMP cíclico (AMPc), influye directamente en la activación de la adenilato ciclasa, elevando en consecuencia el AMPc dentro de las células. Este aumento de los niveles de AMPc puede activar la proteína quinasa A (PKA), que, a su vez, fosforila las proteínas diana, incluida la HkRP3, lo que conduce a su activación. Del mismo modo, el dibutiril-cAMP, un análogo del cAMP permeable a las células, provoca una respuesta análoga al activar directamente la PKA, promoviendo de nuevo la fosforilación y activación de HkRP3. El IBMX contribuye a esta vía mediada por el AMPc inhibiendo las fosfodiesterasas que degradan el AMPc, manteniendo así la actividad de la PKA y la posterior fosforilación de HkRP3.
La activación de la proteína quinasa C (PKC) por el forbol 12-miristato 13-acetato (PMA) podría conducir a la fosforilación directa de HkRP3 si se encuentra dentro del rango de sustratos de la PKC. La ionomicina y el A-23187, que aumentan los niveles de calcio intracelular, pueden activar las quinasas dependientes de la calmodulina que podrían fosforilar la HkRP3. El ácido okadaico y la caliculina A, inhibidores de las proteínas fosfatasas 1 y 2A, impiden la desfosforilación de las proteínas, manteniendo potencialmente el HkRP3 en un estado fosforilado y activo. La anisomicina, mediante la activación de las proteínas quinasas activadas por el estrés (SAPK), también podría contribuir a la fosforilación y consiguiente activación de HkRP3. Elapsigargina, a través de su inhibición de la bomba SERCA, provoca un aumento del calcio citosólico que puede activar las quinasas que fosforilan el HkRP3. El galato de epigalocatequina (EGCG) puede activar proteínas quinasas que pueden fosforilar y activar el HkRP3, mientras que los iones Zn^2+ también tienen la capacidad de activar determinadas quinasas, lo que puede repercutir en el estado de fosforilación y la actividad del HkRP3.
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