HCN3 Activadores

Los activadores HCN3 comunes incluyen, entre otros, la forskolina CAS 66575-29-9, la milrinona CAS 78415-72-2, la cilostamida (OPC 3689) CAS 68550-75-4, el IBMX CAS 28822-58-4 y el ZD 7288 CAS 133059-99-1.

Los activadores HCN3 consisten en una variedad de compuestos químicos que potencian la actividad funcional de los canales HCN3, principalmente a través de la modulación de los niveles intracelulares de nucleótidos cíclicos. La forskolina, al estimular directamente la adenilato ciclasa, eleva los niveles de AMPc, que a su vez activa la PKA; la fosforilación por la PKA aumenta la probabilidad de apertura del HCN3, potenciando así su corriente marcapasos. Del mismo modo, la milrinona y la cilostamida, al inhibir la fosfodiesterasa 3, impiden la degradación del AMPc, lo que conduce a la fosforilación mediada por la PKA y a un aumento de la actividad del HCN3. El IBMX, otro inhibidor de la fosfodiesterasa, eleva los niveles de AMPc de forma no selectiva, logrando el mismo fin. Por el contrario, el ZD7288, aunque típicamente es un inhibidor, bajo ciertas dosis estabiliza el HCN3 en su estado abierto, paradójicamente aumentando su corriente. El nicorandil, actuando como donante de óxido nítrico, puede influir indirectamente en la actividad del HCN3 a través de las interacciones de la vía cGMP-cAMP. El dibutiril-cAMP, un análogo estable del cAMP, evita la necesidad de activación de la adenilato ciclasa, activando directamente la PKA y potenciando la actividad del HCN3.

La vinpocetina, el sildenafilo, el SKF-94120, el rolipram y la anagrelida facilitan el aumento de los niveles de nucleótidos cíclicos, aunque a través de mecanismos diferentes. La vinpocetina inhibe la fosfodiesterasa 1, mientras que el sildenafilo se centra en la fosfodiesterasa 5, provocando en ambos casos la acumulación de AMPc y GMPc; esta acumulación puede potenciar indirectamente la actividad HCN3 a través de la fosforilación de la PKA. El SKF-94120 aumenta directamente el AMPc, lo que provoca una activación similar de la PKA y la posterior fosforilación del HCN3, aumentando así su eficacia como marcapasos. El rolipram, con su especificidad para la fosfodiesterasa 4, aumenta el AMPc en el cerebro, potenciando la actividad del HCN3 en la señalización neuronal a través de la PKA. La anagrelida, otro inhibidor de la fosfodiesterasa 3, aumenta los niveles de AMPc y activa la PKA, lo que culmina en el aumento de la actividad del canal HCN3. En conjunto, estos compuestos potencian la actividad funcional del HCN3 convergiendo en el eje de señalización AMPc-PKA y asegurando la fosforilación y activación de los canales HCN3, cruciales para su papel en la ritmicidad cardiaca y neuronal sin alterar sus niveles de expresión.