GGtase-α Inhibidores

Los inhibidores comunes de la GGtasa-α incluyen, entre otros, la Manumicina A CAS 52665-74-4, el GGTI 298 CAS 1217457-86-7, la Decilubiquinona CAS 55486-00-5, la sal de trifluoroacetato FTI-277 CAS 170006-73-2 (base libre) y el D-Limoneno CAS 5989-27-5.

Los inhibidores químicos de la geranilgeraniltransferasa tipo I (GGtasa-α) emplean diversos mecanismos para interferir en su función. La manumicina A, el GGTI-298, el GGTI-DU40 y el FTI-277 actúan directamente sobre la enzima para impedir su acción. La manumicina A lo consigue bloqueando selectivamente las actividades de la farnesiltransferasa y la geranilgeraniltransferasa, que son vitales para la modificación postraduccional de las proteínas. El GGTI-298 y el GGTI-DU40 inhiben la GGtasa-α uniéndose a su sitio activo, compitiendo con los sustratos naturales e impidiendo así que la enzima fije grupos geranilgeranilo a las proteínas diana. El FTI-277, aunque se conoce principalmente por su inhibición de otra enzima, la farnesiltransferasa, también muestra la capacidad de inhibir la GGtasa-α, impidiendo la capacidad de la enzima para modificar proteínas. El L-778,123 es otro inhibidor directo que se une al sitio catalítico de la GGtasa-α, bloqueando la transferencia de grupos geranilgeranilo a sustratos proteicos, que es un paso crucial para su función en las vías de señalización.

Por otro lado, la decilubiquinona, el alcohol perilílico, el limoneno, el ácido zaragozico A, el digeranil bifosfonato, la terbinafina y el bencilato de quinuclidinilo afectan a la actividad de la GGtase-α de forma indirecta. La Decilubiquinona actúa como un análogo de los sustratos naturales de la enzima, inhibiendo así la transferencia de grupos geranilgeranilo. El alcohol perilílico y el limoneno actúan reduciendo los niveles de isoprenoides e interfiriendo en la vía del mevalonato, respectivamente, lo que provoca una reducción de la disponibilidad de pirofosfato de geranilgeranilo, el sustrato de la GGtasa-α. El ácido zaragozico A, o escualestatina, bloquea la síntesis de farnesil pirofosfato, un precursor del geranilgeranil pirofosfato, lo que perjudica la función de la enzima. El digeranil bifosfonato imita la estructura del sustrato de la enzima, impidiendo la modificación adecuada de las proteínas. La terbinafina inhibe la enzima escualeno epoxidasa en la vía de la biosíntesis del colesterol, que se encuentra aguas arriba de la producción de sustrato de la GGtasa-α. Por último, el bencilato de quinuclidinilo puede interrumpir la vía de la biosíntesis de isoprenoides a través de sus efectos anticolinérgicos, lo que conduce a una menor disponibilidad de sustrato para la GGtase-α y, en consecuencia, a su actividad en la geranilgeranilación de proteínas.