FucT-VI Inhibidores

Los inhibidores comunes de la FucT-VI incluyen, entre otros, la Brefeldina A CAS 20350-15-6, la GDP-D-manosa CAS 3123-67-9, la Swainsonina CAS 72741-87-8, la Kifunensina CAS 109944-15-2 y el Bencil-2-acetamido-2-deoxi-α-D-galactopiranósido CAS 3554-93-6.

Los inhibidores químicos de la FucT-VI actúan a través de diversos mecanismos para impedir su actividad fucosiltransferasa. La 2F-peracetil-fucosa funciona como un inhibidor competitivo; se parece mucho al sustrato natural de fucosa que la FucT-VI utiliza para modificar los glicanos. Al unirse al sitio activo de FucT-VI, este análogo impide la transferencia adecuada de fucosa a las cadenas de oligosacáridos en glicoproteínas y glicolípidos. Del mismo modo, la GDP-D-manosa compite con el sustrato donante natural GDP-fucosa, ocupando así el sitio de unión del sustrato de la enzima y disminuyendo su actividad funcional. Por otro lado, la Brefeldina A no compite con el sustrato fucosa pero altera la estructura del aparato de Golgi, donde se localiza y opera la FucT-VI, lo que a su vez afecta al acceso de la enzima a sus sustratos glicoproteína y glicolípido.

Otras sustancias químicas se dirigen a los procesos previos que proporcionan sustratos para la FucT-VI. La swainsonina y la kifunensina inhiben mannosidasas específicas, lo que provoca una acumulación de glicanos con alto contenido en manosa y la consiguiente disminución de las estructuras complejas de glicanos que sirven de sustratos para la FucT-VI. El bencilo-α-GalNAc impide la síntesis de O-glicanos, un paso preliminar en la vía biosintética que alimenta el conjunto de sustratos de FucT-VI. La castanospermina y la deoxinojirimicina actúan sobre las glucosidasas, responsables de la maduración del N-glicano; su inhibición da lugar a glicoproteínas mal plegadas que la FucT-VI no puede fucosilar eficazmente. La deoximanojirimicina desempeña un papel similar al inhibir las mannosidasas, limitando la maduración de las estructuras de los glicanos. La tunicamicina y la nojirimicina también dificultan la maduración de los glicanos ligados a N, la primera al inhibir la formación de oligosacáridos ligados a dolicol necesarios para la glicosilación ligada a N, y la segunda al inhibir las glucosidasas. Estas alteraciones conducen a una reducción de la disponibilidad de sustratos de glicoproteínas correctamente plegadas necesarios para la actividad de fucosilación de FucT-VI, lo que disminuye de forma efectiva la función de la enzima.