USP6 Inhibitoren

Gängige USP6 Inhibitors sind unter underem WP1130 CAS 856243-80-6, P22077 CAS 1247819-59-5, NSC 632839 hydrochloride CAS 157654-67-6, UCH-L1 Inhibitor CAS 668467-91-2 und IU1 CAS 314245-33-5.

Chemische Inhibitoren von USP6 bieten verschiedene Wirkmechanismen, um seine Deubiquitinase-Aktivität zu behindern. WP1130 zielt auf USP6 ab, indem es dessen Deubiquitinase-Funktion bindet und behindert. Dadurch wird die Abspaltung von Ubiquitin von seinen Proteinsubstraten verhindert, was für deren Stabilität und Signalwege entscheidend ist. In ähnlicher Weise verändert P22077 auf kovalente Weise die aktive Stelle von USP6, was zu einer Unterbrechung seiner Aktivität und zu einer Anhäufung von Ubiquitin-Protein-Konjugaten in der Zelle führt. Diese Anhäufung kann den normalen Umsatz und die Funktion der von USP6 regulierten Proteine beeinträchtigen. NSC632839 hemmt USP6 über eine nicht-kovalente Bindungsstrategie und beeinträchtigt so die Fähigkeit des Enzyms, Ubiquitin-Protein-Konjugate zu verarbeiten. LDN-57444 hingegen bindet irreversibel an das aktive Zentrum von USP6, was eine anhaltende Hemmung bewirkt und die Rolle des Enzyms beim Proteinumsatz beeinträchtigt.

Darüber hinaus wirkt HBX 41108 als Inhibitor, indem es direkt an das aktive Zentrum von USP6 bindet und dessen katalytische Funktion verändert. In einem anderen Ansatz kann IU1, obwohl es ein selektiver Inhibitor von USP14 ist, indirekt die Aktivität von USP6 beeinflussen, indem es die Gesamtdynamik des Ubiquitin-Proteasom-Systems verändert, was unbeabsichtigt den Funktionsstatus von USP6 in der Zelle beeinflussen kann. ML323 zielt auf den USP1-UAF1-Komplex ab, der aufgrund der Verflechtung der Ubiquitinierungswege nachgelagerte Auswirkungen auf die USP6-Aktivität haben kann. In ähnlicher Weise wirkt sich b-AP15 indirekt auf USP6 aus, indem es USP14 und UCHL5 hemmt, die beide mit dem Proteasom assoziiert sind, was zu Störungen in Ubiquitin-abhängigen Abbauwegen führt, an denen USP6 beteiligt ist. HBX 19818 zielt speziell auf USP7, eine weitere Deubiquitinase, ab, was aufgrund der Überschneidungen bei der Substratverarbeitung unter den Deubiquitinasen sekundäre Auswirkungen auf die Aktivität von USP6 haben kann. VLX1570 wirkt sich bekanntermaßen auch indirekt auf USP6 aus, indem es auf Proteasom-assoziierte Deubiquitinasen abzielt, was wiederum die Menge der ubiquitinierten Proteine beeinflusst, die USP6 regulieren kann. RA-9 und SJB3-019A schließlich sind direkte Inhibitoren von USP6, wobei RA-9 die Substratinteraktion des Enzyms behindert und SJB3-019A den Cysteinrest im aktiven Zentrum von USP6 kovalent modifiziert, was beides zu einem erheblichen Rückgang der USP6-Dubiquitinase-Aktivität führt.