TRIM47 Inhibitoren

Gängige TRIM47 Inhibitors sind unter underem Bortezomib CAS 179324-69-7, MG-132 [Z-Leu- Leu-Leu-CHO] CAS 133407-82-6, Lactacystin CAS 133343-34-7, Epoxomicin CAS 134381-21-8 und Carfilzomib CAS 868540-17-4.

Chemische Hemmstoffe von TRIM47 wirken in erster Linie durch Unterbrechung des Ubiquitin-Proteasom-Wegs, bei dem TRIM47 eine entscheidende Rolle bei der Markierung von Proteinen für den Abbau spielt. Proteasominhibitoren wie Velcade, MG132, Lactacystin, Epoxomicin, Carfilzomib und Oprozomib greifen direkt in den Proteasomkomplex ein, der für den Abbau ubiquitinierter Proteine verantwortlich ist. Indem sie an das Proteasom binden, verhindern diese Inhibitoren den Abbau von Proteinen, die TRIM47 zur Zerstörung markiert hat. Dies führt zu einer Anhäufung dieser Proteine in der Zelle. Velcade beispielsweise bindet reversibel an das Proteasom, während Lactacystin eine irreversible Bindung eingeht, wobei beide ein ähnliches Ziel erreichen, nämlich die Hemmung des Abbauprozesses. Carfilzomib bindet ebenfalls irreversibel an das Proteasom und bietet im Vergleich zu reversiblen Inhibitoren eine verlängerte Hemmwirkung. Ähnlich hemmt Epoxomicin selektiv die Chymotrypsin-ähnliche Aktivität des Proteasoms. Indem diese Inhibitoren die proteolytische Funktion des Proteasoms stoppen, akkumulieren sie ubiquitinierte Proteine und hemmen so effektiv die regulatorische Rolle von TRIM47.

Im Gegensatz dazu wirken sich Nelfinavir und Withaferin A zwar auch auf das Ubiquitin-Proteasom-System aus, doch geschieht dies über andere Mechanismen. Nelfinavir interagiert mit dem Proteasom, ist aber in erster Linie für seine Aktivität in anderen Bereichen der Zellfunktion bekannt. Withaferin A, ein Steroidlacton, ist ein weiterer Hemmstoff des Proteasoms, der ähnlich wie die zuvor genannten Chemikalien zum Aufbau ubiquitinierter Proteine führt. Chloroquin und Concanamycin A wirken ebenfalls auf den lysosomalen Abbauweg. Chloroquin erhöht den lysosomalen pH-Wert und beeinträchtigt damit das Umfeld, das für den Abbau von Proteinen erforderlich ist, auf die TRIM47 abzielt. Concanamycin A hemmt die V-ATPase, die für die lysosomale Ansäuerung wichtig ist, die für den lysosomalen Abbauprozess entscheidend ist. Darüber hinaus greift MLN4924 in den Neddylierungsprozess ein, der für die ordnungsgemäße Funktion von TRIM47 als E3-Ubiquitin-Ligase unerlässlich ist. Durch die Hemmung des NEDD8-aktivierenden Enzyms unterbricht MLN4924 die Fähigkeit von TRIM47, Substrate zu ubiquitinieren, und behindert damit seine Funktion. Schließlich verändert Exemestan den Proteingehalt, indem es die Hormonwege beeinflusst, was zu einer geringeren Verfügbarkeit von TRIM47-Substraten für die Ubiquitinierung und den anschließenden Abbau führt.