TMPRSS3 Inhibitoren

Gängige TMPRSS3 Inhibitors sind unter underem Camostat mesylate CAS 59721-29-8, Nafamostat mesylate CAS 82956-11-4, Gabexate mesylate CAS 56974-61-9, Aprotinin CAS 9087-70-1 und Leupeptin hemisulfate CAS 55123-66-5.

Chemische Inhibitoren von TMPRSS3 können die enzymatische Aktivität des Proteins durch verschiedene Mechanismen blockieren. Camostat Mesylate und Nafamostat Mesylate binden direkt an die Serinproteasedomäne von TMPRSS3, die für seine proteolytische Funktion wesentlich ist. Durch diese Bindung wird TMPRSS3 wirksam daran gehindert, andere Proteine zu spalten und zu aktivieren, die beim Eindringen des Virus in die Wirtszellen eine Rolle spielen. In ähnlicher Weise stört Bromhexinhydrochlorid die proteolytische Wirkung von TMPRSS3, indem es Prozesse unterbricht, die für die Verschmelzung von viralen und zellulären Membranen unerlässlich sind. Andererseits greift Nafamostat, ohne die Mesylatgruppe, auch in das aktive Zentrum von TMPRSS3 ein und behindert die Funktion des Enzyms, die das Priming viraler Spike-Proteine erleichtert, was ein kritischer Schritt beim Eintritt des Virus in die Wirtszellen ist.

Zusätzlich zu diesen Hemmstoffen hemmen Gabexat Mesylat und Aprotinin TMPRSS3, indem sie seine Serinproteaseaktivität blockieren, die für die Verarbeitung viraler Hüllglykoproteine entscheidend ist. Aprotinin bildet einen reversiblen Komplex mit TMPRSS3, der die Aktivierung der für den Zelleintritt erforderlichen viralen Proteine verhindert. Leupeptin-Hemisulfat bindet ebenfalls reversibel an die aktive Stelle von TMPRSS3 und behindert dessen Aktivität. Dies ist von entscheidender Bedeutung, da TMPRSS3 an der Aktivierung viraler Proteine beteiligt ist, die Voraussetzung für den Eintritt des Virus sind. E-64 verfolgt einen dauerhafteren Ansatz, indem es irreversibel an TMPRSS3 bindet und so die proteolytische Aktivierung der viralen Fusionsproteine verhindert. Phenylmethylsulfonylfluorid (PMSF) und AEBSF-Hydrochlorid reagieren beide mit dem Serinrest im aktiven Zentrum, was zu einer irreversiblen Inaktivierung der Proteaseaktivität von TMPRSS3 führt. PMSF erreicht dies durch Modifizierung des Serinrests, während AEBSF-Hydrochlorid den Rest kovalent modifiziert, was in beiden Fällen zum Verlust der TMPRSS3-Aktivität führt. 3,4-Dichlorisocumarin und Pepstatin A schließlich hemmen TMPRSS3, indem sie auf das aktive Zentrum abzielen. 3,4-Dichlorisocumarin bindet an das Serin des aktiven Zentrums, während Pepstatin A mit den Asparaginsäure-Resten interagiert, wodurch beide die proteolytische Funktion, die für die Verarbeitung der viralen Proteine notwendig ist, inaktivieren und somit TMPRSS3 hemmen.