TMCO4 Inhibitoren

Gängige TMCO4 Inhibitors sind unter underem Erastin CAS 571203-78-6, Thapsigargin CAS 67526-95-8, Tunicamycin CAS 11089-65-9, Brefeldin A CAS 20350-15-6 und Cyclopiazonic Acid CAS 18172-33-3.

Zu den chemischen Inhibitoren von TMCO4 gehört eine Vielzahl von Verbindungen, die verschiedene Aspekte der Zellfunktion stören, insbesondere im endoplasmatischen Retikulum (ER), wo TMCO4 lokalisiert ist. Erastin beispielsweise greift den Cystin-Glutamat-Antiporter an, was zu einem Rückgang des intrazellulären Glutathionspiegels und anschließendem oxidativen Stress führt, der den Redoxzustand des ER verändern kann, der für die ordnungsgemäße Funktion von TMCO4 entscheidend ist. In ähnlicher Weise stören Thapsigargin und Cyclopiazonsäure, beides Inhibitoren der SERCA-Pumpe, die Kalziumhomöostase im ER, was die Funktion von TMCO4 beeinträchtigen kann, indem es seine Faltung und Reifung innerhalb dieses Kompartiments beeinträchtigt. Die Rolle von Tunicamycin bei der Hemmung der N-gebundenen Glykosylierung kann ebenfalls zu einer fehlerhaften Faltung und Funktion von TMCO4 führen, wenn es dieser posttranslationalen Modifikation unterliegt. Brefeldin A erschwert die ordnungsgemäße Funktion von TMCO4 zusätzlich, indem es den Transport vom ER zum Golgi unterbricht, einen Prozess, der für die Reifung und Funktion des Proteins notwendig sein könnte.

Weitere Verbindungen, die die Funktion von TMCO4 beeinträchtigen können, sind MG-132, das das Proteasom hemmt, was zu einer Anhäufung von fehlgefalteten Proteinen im ER und anschließendem ER-Stress führt, der die Faltung und Funktion von TMCO4 beeinträchtigen kann. Salubrinal und Sephin1, die den Phosphorylierungszustand von eIF2α modulieren, können TMCO4 auch indirekt hemmen, indem sie die Proteinsyntheseraten unter Stressbedingungen verändern und so die gesamte Proteinhomöostase im ER beeinträchtigen. Die Hemmung des ER-assoziierten Abbaus (ERAD) durch Eeyarestatin I kann zur Anhäufung von fehlgefaltetem TMCO4 führen, während Ceapin-A7 und GSK2606414, Inhibitoren des ATF6- bzw. PERK-Signalwegs, die Reaktion auf ungefaltete Proteine (UPR) beeinflussen und damit möglicherweise die Funktion von TMCO4 beeinträchtigen können. Schließlich wirkt 4-Phenylbuttersäure als chemisches Chaperon, das den ER-Stress und die Proteinfaltungsumgebung beeinflusst, was sich wiederum auf die Funktion von TMCO4 im ER auswirken kann.