STH Inhibitoren

Gängige STH Inhibitors sind unter underem Staurosporine CAS 62996-74-1, Bisindolylmaleimide I (GF 109203X) CAS 133052-90-1, Gö 6983 CAS 133053-19-7, Ro 31-8220 CAS 138489-18-6 und LY 294002 CAS 154447-36-6.

Chemische Hemmstoffe von STH können ihre hemmende Wirkung über verschiedene Wege entfalten, die für die Aktivität des Proteins entscheidend sind. Staurosporin, Bisindolylmaleimid I, Go6983 und Ro-31-8220 sind allesamt Inhibitoren der Proteinkinase C (PKC). Da PKC eine wichtige Rolle bei der Phosphorylierung von STH spielt, führt die Hemmung von PKC durch diese Chemikalien zu einer verringerten Phosphorylierung und anschließenden funktionellen Hemmung von STH. Dies ist eine unmittelbare Folge davon, dass die Kinase nicht mehr in der Lage ist, die Übertragung von Phosphatgruppen auf STH zu katalysieren, was für dessen Aktivität unerlässlich ist. In ähnlicher Weise wirkt H-89 auf die Proteinkinase A (PKA), eine weitere Kinase, die Substrate phosphorylieren kann, die mit der Aktivität von STH in Zusammenhang stehen. Durch die Hemmung von PKA reduziert H-89 die Phosphorylierungswerte dieser Substrate und vermindert damit die funktionelle Aktivität von STH in Signalwegen, an denen PKA beteiligt ist.

Weiter unten in der Signalkaskade konzentrieren sich LY294002 und Wortmannin auf die Hemmung von Phosphoinositid-3-Kinasen (PI3K), die vorgelagerte Regulatoren von Signalwegen sind, in denen STH wirkt. Die Hemmung der PI3K durch LY294002 und Wortmannin unterbricht die Signalübertragung, die zur STH-Aktivierung führt, und schwächt so deren Rolle in zellulären Prozessen. Rapamycin wirkt auf das Säugetier-Target of Rapamycin (mTOR), das Teil eines komplexen Signalnetzwerks ist, zu dem auch STH gehört. Die Hemmung von mTOR durch Rapamycin schränkt die Aktivität von STH innerhalb dieses speziellen Signalwegs ein. SB203580 und SP600125 hemmen p38 MAPK bzw. JNK, beides Kinasen, die Proteine in gemeinsamen Signalwegen mit STH phosphorylieren. Durch die Hemmung dieser Kinasen durch SB203580 und SP600125 werden die Phosphorylierungsvorgänge, die normalerweise die Aktivität von STH verstärken würden, eingeschränkt. U0126 und PD98059 schließlich sind Inhibitoren von MEK, einer vorgeschalteten Kinase im ERK/MAPK-Signalweg. Die MEK-Hemmung durch U0126 und PD98059 verhindert die Aktivierung der ERK/MAPK-Signalübertragung, an der STH beteiligt ist, was zu einer Verringerung der STH-vermittelten Zellfunktionen führt. Jeder dieser Inhibitoren wirkt auf bestimmte Kinasen oder Signalmoleküle ein und bewirkt so eine Verringerung der funktionellen Aktivität von STH.