PRSS44 Inhibitoren

Gängige PRSS44 Inhibitors sind unter underem AEBSF hydrochloride CAS 30827-99-7, L-Lysine CAS 56-87-1, TPCK CAS 402-71-1, Gabexate mesylate CAS 56974-61-9 und Camostat mesylate CAS 59721-29-8.

Chemische Inhibitoren von PRSS44 dienen als funktionelle Antagonisten seiner Serinprotease-Aktivität. Der Hemmungsmechanismus beinhaltet oft eine kovalente Modifikation oder Belegung des aktiven Zentrums, das für die katalytische Funktion von PRSS44 entscheidend ist. AEBSF und 4-(2-Aminoethyl)benzolsulfonylfluorid-Hydrochlorid wirken, indem sie eine kovalente Bindung mit dem Serinrest im aktiven Zentrum von PRSS44 eingehen. Dadurch wird die proteolytische Spaltung von Substraten durch PRSS44 blockiert und somit dessen Funktion gehemmt. Phenylmethylsulfonylfluorid (PMSF) zielt in ähnlicher Weise auf den Serinrest ab, reagiert jedoch mit diesem und bildet einen irreversiblen Komplex, der die Aktivität des Enzyms hemmt. Verbindungen wie N-α-Tosyl-L-Lysin-Chlormethylketon-Hydrochlorid (TLCK) und N-α-Tosyl-L-Phenylalanin-Chlormethylketon (TPCK) hemmen PRSS44, indem sie wesentliche Rückstände modifizieren, die für die Substratbindung und Katalyse notwendig sind. TLCK ist selektiv für Enzyme, die Lysin erkennen, und TPCK zielt auf Enzyme mit einer Präferenz für Phenylalanin ab, was darauf hindeutet, dass diese Inhibitoren die Funktion von PRSS44 direkt blockieren können, wenn PRSS44 eine ähnliche Spezifität aufweist.

Weitere Hemmmechanismen werden durch Gabexat-Mesilat, Camostat-Mesilat und Nafamostat-Mesilat gezeigt, die Serinprotease-Inhibitoren mit breitem Wirkungsspektrum sind. Sie hemmen PRSS44, indem sie dessen aktive Stelle besetzen und so verhindern, dass das Substrat auf die für seine Hydrolyse erforderlichen katalytischen Reste zugreifen kann. Sivelestat und Alvelestat (AZD9668) haben eine hohe Affinität für neutrophile Elastase, können aber auch PRSS44 durch einen ähnlichen Mechanismus hemmen, wobei strukturelle Ähnlichkeiten vorausgesetzt werden, die eine Interaktion mit dem aktiven Serin ermöglichen. Ulinastatin, ein weiterer Breitbandinhibitor, bindet an PRSS44 und behindert sterisch den Zugang des Substrats zum aktiven Zentrum. Schließlich kann Ecallantid, das dafür bekannt ist, Kallikrein zu hemmen, an das aktive Zentrum von PRSS44 binden, was zu einer Blockade seiner Proteasefunktionalität führen würde. Jeder dieser Inhibitoren verwendet einen eigenen Ansatz, um das aktive Zentrum von PRSS44 zu binden und zu modifizieren, was zur Hemmung seiner proteolytischen Aktivität führt und die verschiedenen chemischen Strategien zeigt, die zur Behinderung der Funktion von Serinproteasen eingesetzt werden.