PPC Synthetase Inhibitoren

Gängige PPC Synthetase Inhibitors sind unter underem Methotrexate CAS 59-05-2, Aminopterin CAS 54-62-6, Pemetrexed Disodium CAS 150399-23-8, Fluorouracil CAS 51-21-8 und 6-Mercaptopurine CAS 50-44-2.

Chemische Inhibitoren der Phosphoribosylpyrophosphatsynthetase (PPCS) können ihre hemmende Wirkung über verschiedene biochemische Mechanismen entfalten, indem sie in erster Linie die Verfügbarkeit von Substraten beeinflussen, die für die Funktion des Enzyms notwendig sind. Methotrexat und Aminopterin greifen als Folatanaloga in die Dihydrofolatreduktase (DHFR) ein, ein Enzym, das für die Aufrechterhaltung des Tetrahydrofolat-Pools entscheidend ist. Dieser Pool ist entscheidend für die Synthese von Purinnukleotiden, die als Substrate für PPCS dienen. Folglich ist die Aktivität von PPCS aufgrund eines Substratdefizits reduziert. In ähnlicher Weise hemmt Pemetrexed mehrere folatabhängige Enzyme, darunter DHFR, was zu einem Rückgang der Purinnukleotide führt und indirekt die Aktivität von PPCS beeinflusst.

Bei den Purinanaloga werden 6-Mercaptopurin und sein Prodrug Azathioprin nach der metabolischen Aktivierung in die Nukleinsäuren eingebaut und stören die Purinsynthese durch Rückkopplungshemmung. Diese Störung führt zu einem reduzierten Pool an Purinnukleotiden, die Substrate für PPCS sind, und verringert somit dessen Aktivität. Mycophenolatmofetil und Ribavirin wirken beide auf die Inosinmonophosphat-Dehydrogenase (IMPDH), ein Enzym, das an der Synthese von Guaninnukleotiden beteiligt ist. Durch die Hemmung von IMPDH verbrauchen diese Medikamente Guaninnukleotide, wodurch die Substratverfügbarkeit für PPCS eingeschränkt wird, was wiederum dessen Funktion beeinträchtigt. Hydroxyharnstoff verfolgt einen anderen Ansatz, indem er auf die Ribonukleotidreduktase abzielt, was zu einem verringerten Pool an Desoxyribonukleotiden führt, die ebenfalls Substrate für PPCS sind, was zu einer indirekten Hemmung des Enzyms führt. Schließlich werden Nukleosidanaloga wie Clofarabin und Fludarabin zu aktiven Formen phosphoryliert, die die DNA-Polymerase und die Ribonukleotidreduktase hemmen, was zu einer Verringerung des Desoxyribonukleotidpools führt. In ähnlicher Weise wird Cladribin phosphoryliert und in die DNA eingebaut, was zu einer Hemmung von PPCS führen kann, indem die Verfügbarkeit von Nukleotidsubstraten verringert wird. Alle diese Wirkstoffe führen über ihre unterschiedlichen biochemischen Wege zu einem gemeinsamen Ergebnis: der funktionellen Hemmung von PPCS durch Verringerung des Pools an Nukleotidsubstraten, die für seine enzymatische Aktivität erforderlich sind.