POLR2D Aktivatoren

Gängige POLR2D Activators sind unter underem Amiloride CAS 2609-46-3, DRB CAS 53-85-0, Trichostatin A CAS 58880-19-6, Flavopiridol CAS 146426-40-6 und I-BET 151 Hydrochloride CAS 1300031-49-5 (non HCl Salt).

Chemische Aktivatoren von POLR2D beeinflussen die Aktivität dieser Untereinheit der RNA-Polymerase II durch eine Reihe von Mechanismen. Amilorid hemmt Natriumkanäle, was zu einem Anstieg der intrazellulären Natriumkonzentration führt. Diese Veränderung des zellulären Ionenmilieus kann die Aktivität von POLR2D als Teil der zellulären Reaktion zur Aufrechterhaltung der Ionenhomöostase verstärken. DRB und Flavopiridol hingegen greifen in den Prozess der Transkriptionsverlängerung ein. DRB hemmt den positiven Transkriptionsverlängerungsfaktor b (P-TEFb), der für die Aktivierung der RNA-Polymerase II wesentlich ist. Diese Hemmung führt zu einer kompensatorischen Aktivierung von POLR2D zur Aufrechterhaltung wesentlicher Transkriptionsprozesse. In ähnlicher Weise hemmt Flavopiridol CDK9 innerhalb des P-TEFb-Komplexes, was zur Freisetzung der pausierten RNA-Polymerase II führt und anschließend die Aktivität von POLR2D erhöht, wenn die Transkription wieder aufgenommen wird.

Andere chemische Aktivatoren beeinflussen die Chromatinstruktur und die Genexpression und wirken sich dadurch auf die POLR2D-Aktivität aus. Trichostatin A zum Beispiel hemmt Histondeacetylasen, was zu einer offeneren Chromatinkonfiguration führt, die POLR2D den Zugang zur DNA für die Transkription erleichtert. I-BET151 und JQ1 unterbrechen die Interaktion zwischen acetylierten Histonen und Bromodomänen, wodurch die Rekrutierung des RNA-Polymerase-II-Komplexes, zu dem POLR2D gehört, an das Chromatin gefördert wird. C646 hemmt selektiv die Histon-Acetyltransferase p300, was zu Transkriptionsveränderungen führt, die die Rekrutierung und Aktivierung von POLR2D verstärken können. BIX-01294 hemmt die Histon-Methyltransferase G9a und verändert das Chromatin in einer Weise, die die Aktivität von POLR2D erhöhen kann. MG132, ein Proteasom-Inhibitor, führt zu einer Ansammlung von Proteinen, von denen einige mit POLR2D interagieren und es aktivieren können. Cycloheximid blockiert die Proteinsynthese, was zu einer Zunahme der Transkriptionsaktivität führt, die auch die Aktivierung von POLR2D einschließt. VP16 schließlich verursacht DNA-Schäden und aktiviert POLR2D als Teil der zellulären Reaktion auf die Transkription von DNA-Reparaturgenen, und Pyridostatin stabilisiert G-Quadruplex-Strukturen, was die Progression der RNA-Polymerase II behindert und anschließend zur Aktivierung von POLR2D führt, um diese Strukturen aufzulösen und die Transkription fortzusetzen.