PIG-H Inhibitoren

Gängige PIG-H Inhibitors sind unter underem Manumycin A CAS 52665-74-4, Triton X-100 CAS 9002-93-1, Brefeldin A CAS 20350-15-6, Monensin A CAS 17090-79-8 und Cerulenin (synthetic) CAS 17397-89-6.

Inhibitoren von PIG-H zielen auf verschiedene biochemische Prozesse ab, die indirekt die funktionelle Aktivität dieses Proteins reduzieren, das eine zentrale Rolle bei der Biosynthese von Glycosylphosphatidylinositol (GPI)-Ankern spielt. Ein Mechanismus, über den diese Inhibitoren wirken, besteht darin, die posttranslationalen Modifikationen zu stören, die für die Reifung und korrekte Lokalisierung von Proteinen erforderlich sind, die PIG-H für seine Funktion benötigt. Dies kann durch die Hemmung von Enzymen wie der Farnesyltransferase geschehen, die die Lipidierung beeinflusst, oder durch die Behinderung der proteolytischen Verarbeitung durch die Hemmung von Furin. Eine weitere Strategie ist die Beeinflussung der Membrandynamik: Wirkstoffe, die die Bildung von Lipid-Raftes in Zellmembranen stören oder die Membranfluidität verändern, können die PIG-H-vermittelten Verankerungsprozesse beeinträchtigen. Verbindungen, die an Cholesterin binden oder als Tenside wirken, sind Beispiele dafür, wie die biophysikalischen Eigenschaften der Zellmembranen moduliert werden können, um die PIG-H-Aktivität indirekt zu hemmen.

Darüber hinaus sind die strukturelle Integrität und die Funktion von Organellen wie dem endoplasmatischen Retikulum (ER) und dem Golgi-Apparat für den Aufbau der GPI-Anker und damit für die Rolle von PIG-H in diesem Prozess von wesentlicher Bedeutung. Chemikalien, die ER-Stress auslösen oder die normale Funktion des Golgi stören, können zu einer fehlerhaften Faltung und einem unsachgemäßen Transport von GPI-verankerten Proteinen führen. Dies kann dazu führen, dass PIG-H die Bindung von GPI-Ankern an diese Proteine nicht katalysieren kann, da dieser enzymatische Schritt eng mit den Systemen zur Qualitätskontrolle von Proteinen in diesen Organellen verbunden ist. Darüber hinaus kann die Verwendung kleiner Moleküle, die die Verfügbarkeit oder den Stoffwechsel der für die GPI-Biosynthese erforderlichen Vorstufen wie Inositol, Ethanolamin und Acylketten beeinträchtigen, ebenfalls zu einer Verringerung der PIG-H-Aktivität führen.