PH-4 Inhibitoren

Gängige PH-4 Inhibitors sind unter underem 1,4-DPCA CAS 331830-20-7, N-[(4-Hydroxy-1-methyl-7-phenoxy-3-isoquinolinyl)carbonyl]glycine-d3, IOX2 CAS 931398-72-0, BAY 85-3934 CAS 1154028-82-6 und L-Mimosine CAS 500-44-7.

Zu den chemischen Inhibitoren von PH-4 gehören eine Reihe von Verbindungen, die die enzymatische Funktion des Proteins direkt behindern, nämlich die Hydroxylierung von Prolinresten in Substratproteinen, eine entscheidende posttranslationale Modifikation. Der Inhibitor 1,4-DPCA wirkt, indem er die Prolyl-4-Hydroxylase-Aktivität von PH-4 angreift und dadurch dessen Fähigkeit blockiert, Prolinreste zu modifizieren, die für die ordnungsgemäße Funktion verschiedener Proteine unerlässlich sind. In ähnlicher Weise konkurriert L-Mimosin aufgrund seiner strukturellen Nachahmung von 2-Oxoglutarat mit dem natürlichen Substrat, was zur Hemmung der enzymatischen Wirkung von PH-4 auf seine Substrate führt. Dimethyloxalylglycin wirkt nach demselben Prinzip, indem es als 2-Oxoglutarat-Analogon fungiert und somit PH-4 daran hindert, die Hydroxylierungsreaktion zu katalysieren.

Darüber hinaus gibt es eine Reihe von Inhibitoren wie FG-22 16, FG-4592, IOX2, Roxadustat, Daprodustat, Molidustat, Desidustat, Enarodustat und Vadadustat auf die Prolylhydroxylase-Domänen (PHD)-Enzyme, zu denen auch PH-4 gehört. Diese Verbindungen hemmen PH-4 effektiv, indem sie Hypoxie-induzierbare Faktoren (HIF) stabilisieren, die normalerweise hydroxyliert und von PH-4 abgebaut werden. Durch die Hemmung von PH-4 bewirken diese Chemikalien eine Anhäufung von HIF, da die Hydroxylierung, die ihren Abbau signalisiert, blockiert wird. Diese Gruppe von Inhibitoren verfolgt eine Strategie, die den normalen Feedback-Mechanismus unterbricht, bei dem PH-4 die Verfügbarkeit von HIF reguliert, einem wichtigen Transkriptionsfaktor, der an der Reaktion auf den Sauerstoffgehalt in der Zelle beteiligt ist. Die konzertierte Aktion dieser Chemikalien führt zu einer funktionellen Hemmung von PH-4 und unterbindet so dessen Rolle bei der posttranslationalen Modifikation von Proteinen und der Regulierung der HIF-Stabilität.