PC5/6 Inhibitoren

Gängige PC5/6 Inhibitors sind unter underem Decanoyl-RVKR-CMK CAS 150113-99-8, Naphthofluorescein CAS 61419-02-1, Agmatine sulfate CAS 2482-00-0, Leupeptin hemisulfate CAS 55123-66-5 und E-64 CAS 66701-25-5.

Chemische Inhibitoren von PC5/6 umfassen eine Reihe von Molekülen, die über verschiedene Mechanismen auf die proteolytische Aktivität dieses Enzyms abzielen. Decanoyl-RVKR-CMK, ein potenter irreversibler Inhibitor, bindet kovalent an das aktive Zentrum von Furin-ähnlichen Konvertasen und reduziert so die Aktivierung von Proteinen, die PC5/6 normalerweise verarbeiten würde. Diese Überschneidung in der Substratspezifität zwischen Furin und PC5/6 ermöglicht es dem Inhibitor, die Aktivität von PC5/6 funktionell zu behindern. In ähnlicher Weise wirkt Hexa-D-Arginin als kompetitiver Inhibitor, indem es das aktive Zentrum des Enzyms mit seiner peptidmimetischen Struktur besetzt und PC5/6 daran hindert, seine natürlichen Substrate zu spalten. Naphthofluorescein macht sich ebenfalls die katalytischen Ähnlichkeiten zwischen Furin und PC5/6 zunutze, indem es selektiv an dessen aktives Zentrum bindet und die Substratverarbeitung behindert.

Darüber hinaus nutzt α1-Antitrypsin Portland seine Serpin-Struktur, um Furin anzugreifen, und kann aufgrund der strukturellen Ähnlichkeiten ihrer aktiven Zentren auch PC5/6 hemmen. CMK Chlormethylketon nutzt eine andere Strategie, indem es eine kovalente Bindung mit dem aktiven Serinrest in PC5/6 eingeht und dadurch dessen Proteasefunktion blockiert. Agmatin ist zwar in erster Linie ein Inhibitor der Stickstoffmonoxid-Synthase, kann sich aber aufgrund seiner Arginin-ähnlichen Struktur an das aktive Zentrum von PC5/6 binden, wodurch es mit natürlichen Substraten um die Bindung konkurrieren und so die Aktivität des Enzyms hemmen kann. Conantokin G ist zwar ein Peptid, das in erster Linie NMDA-Rezeptoren hemmt, kann aber auch PC5/6 behindern, indem es argininreiche Sequenzen nachahmt, die in PC5/6-Substraten häufig vorkommen, und so möglicherweise deren Spaltung blockiert. Leupeptin wirkt als reversibler Inhibitor von Serin- und Cysteinproteasen, der auch an die katalytische Stelle von PC5/6 bindet und so die Substrathydrolyse verhindert. Pepstatin A ist zwar in der Regel ein Asparagin-Proteaseinhibitor, kann aber an Stellen binden, die bei Asparagin-Proteasen und PC5/6 ähnlich sind, was zu einer Verringerung der Aktivität von PC5/6 führt. E-64, von dem bekannt ist, dass es Cysteinproteasen irreversibel hemmt, kann die PC5/6-Aktivität indirekt verringern, indem es das intrazelluläre Proteasen-Netzwerk verändert, was zu veränderten Protease-Protease-Interaktionen führen kann, die sich auf die PC5/6-Funktion auswirken. Schließlich kann Lactacystin, ein spezifischer Proteasominhibitor, PC5/6 indirekt beeinflussen, indem es den Abbau seiner potenziellen Proteinsubstrate verhindert und damit die funktionelle Rolle des Enzyms innerhalb der Zelle beeinträchtigt.