PACS-1b Inhibitoren

Gängige PACS-1b Inhibitors sind unter underem Wortmannin CAS 19545-26-7, Hydroxy-Dynasore CAS 1256493-34-1, Pitstop 2 CAS 1419093-54-1, Brefeldin A CAS 20350-15-6 und Exo1 CAS 461681-88-9.

Chemische Inhibitoren von PACS-1b wirken über verschiedene Mechanismen, die die Sortier- und Transportfunktionen des Proteins innerhalb der Zelle stören. Wortmannin beispielsweise zielt auf Phosphoinositid-3-Kinasen (PI3Ks) ab, die für die Vesikelbildung unerlässlich sind, und verhindert durch Hemmung der PI3Ks die ordnungsgemäße Funktion von PACS-1b beim Vesikeltransport. Dyngo-4a und MiTMAB sind Dynamin-Inhibitoren; sie behindern die Spaltung von Clathrin-ummantelten Vesikeln, die für die Endozytose- und Exozytose-Prozesse, die PACS-1b reguliert, wesentlich sind. Pitstop 2, ein weiterer Inhibitor, blockiert spezifisch die Clathrin-vermittelte Endozytose, indem er die Interaktion zwischen Clathrin und seinen Adaptorproteinen verhindert, die für die Bildung von Clathrin-ummantelten Vesikeln und damit für die Rolle von PACS-1b in diesen Prozessen entscheidend ist. In ähnlicher Weise unterbricht Exo1 den Exocyst-Komplex, der für die Bindung von Vesikeln an die Plasmamembran entscheidend ist, ein Schritt, der für den exozytischen Weg, an dem PACS-1b beteiligt ist, notwendig ist.

Andererseits stört Brefeldin A die Struktur des Golgi-Apparats, was sich direkt auf die PACS-1b-assoziierte Proteinsortierung im trans-Golgi-Netzwerk auswirkt. Golgizid A hemmt spezifisch den Golgi-BFA-Resistenzfaktor 1 (GBF1), was zu einer Beendigung des ARF-vermittelten vesikulären Trafficking aus dem Golgi führt, einem weiteren Weg, bei dem PACS-1b eine entscheidende Rolle spielt. ML141, ein Inhibitor der Cdc42-GTPase, sowie EHOp-016 und CID 1067700, die auf die Rac1-GTPase bzw. ARHGAP21 abzielen, stören die Organisation des Aktin-Zytoskeletts. Diese Organisation ist die Grundlage für die Bewegung von Vesikeln, auf die PACS-1b für seine Funktion angewiesen ist. Schließlich hemmen SecinH3 und SMIFH2 Cytohesine und die Formin-Proteinfamilie, die an der Aktinpolymerisation und der Reorganisation des Zytoskeletts beteiligt sind. Die aus diesen Hemmungen resultierende Unterbrechung der vesikulären Transportprozesse wirkt sich auf die Sortier- und Transportfunktionen von PACS-1b aus und zeigt das breite Spektrum der Mechanismen, die chemische Hemmstoffe zur Modulation der Funktion dieses Proteins nutzen können.