Neuregulin-4 Inhibitoren

Gängige Neuregulin-4 Inhibitors sind unter underem Lapatinib CAS 231277-92-2, Canertinib CAS 267243-28-7, Pelitinib CAS 257933-82-7, PD 168393 CAS 194423-15-9 und Tyrphostin AG 1478 CAS 175178-82-2.

Die Modulatoren des Neuregulin-4 (NRG4)-Signalwegs umfassen eine Reihe von Wirkstoffen, die in erster Linie auf die Rezeptoren der ErbB-Familie abzielen, insbesondere auf ErbB4, den Hauptrezeptor für NRG4. Diese Verbindungen zeichnen sich durch ihre Fähigkeit aus, die Tyrosinkinase-Aktivität zu hemmen, die für die Einleitung der Signalkaskaden, die sich aus der Bindung der Neureguline an ihre Rezeptoren ergeben, von wesentlicher Bedeutung ist. Durch die Hemmung von ErbB4 können diese Wirkstoffe die von NRG4 vermittelten biologischen Wirkungen modulieren. Die Fähigkeit dieser Modulatoren, die NRG4-Signalübertragung zu beeinflussen, hängt von ihrer Interaktion mit dem ErbB4-Rezeptor ab. Wirkstoffe wie Lapatinib, Canertinib und Pelitinib hemmen die Kinaseaktivität von ErbB-Rezeptoren und verhindern so die für die Signaltransduktion erforderlichen Phosphorylierungsvorgänge. Die irreversible Natur einiger dieser Inhibitoren, wie Canertinib und Dacomitinib, bedeutet, dass sie eine kovalente Bindung mit dem Rezeptor eingehen, was zu einer anhaltenden Hemmung führt. Dies kann die nachgeschaltete Signalübertragung, die normalerweise aus der Interaktion von NRG4 mit ErbB4 resultiert, wirksam reduzieren. Andere Modulatoren, wie Afatinib und Neratinib, werden aufgrund ihres breiten Wirkungsspektrums bei verschiedenen Mitgliedern der ErbB-Familie als Pan-ErbB-Inhibitoren eingestuft. Diese breite Aktivität ist im Zusammenhang mit der NRG4-Signalgebung von Vorteil, da sie es diesen Wirkstoffen ermöglicht, potenziell mehrere Signalwege zu unterbrechen, die mit der NRG4/ErbB4-Signalachse konvergieren oder interagieren könnten.

Die chemischen Strukturen dieser Modulatoren enthalten häufig Chinazolin- oder Pyrimidinringe, die für ihre Aktivität als Tyrosinkinase-Inhibitoren entscheidend sind. Die Wechselwirkungen zwischen diesen Verbindungen und der ATP-bindenden Tasche der ErbB4-Kinase-Domäne sind für ihre hemmende Funktion von wesentlicher Bedeutung. Indem sie diese Tasche besetzen, verhindern sie die Bindung von ATP, das für die Übertragung der Phosphatgruppe auf Tyrosinreste am Rezeptor selbst und an nachgeschalteten Signalmolekülen erforderlich ist. Diese Blockade der Phosphorylierungskaskaden dämpft wirksam das Signal, das zu verschiedenen zellulären Reaktionen führen würde, die durch die NRG4-ErbB4-Bindung vermittelt werden. Infolgedessen kann die Modulation dieses Signalwegs durch diese Inhibitoren die zellulären Prozesse, die von NRG4 beeinflusst werden, wie Zelldifferenzierung, -proliferation und -stoffwechsel, verändern.