NEDD8 Inhibitoren

MLN4924 ist ein potenter und selektiver Inhibitor des NEDD8-aktivierenden Enzyms (NAE). Es hemmt den Neddylierungsprozess und verhindert die Bindung von NEDD8 an Zielproteine. Durch die gezielte Bekämpfung von NAE unterbricht MLN4924 den NEDD8-Konjugationsweg, was zur Hemmung von Cullin-RING-Ligasen (CRLs) und zur anschließenden Modulation verschiedener zellulärer Prozesse führt, die von der CRL-vermittelten Ubiquitinierung abhängig sind.

Panobinostat ist ein Histon-Deacetylase (HDAC)-Inhibitor, der indirekt Nedd8 beeinflusst, indem er den Acetylierungsstatus von Proteinen verändert, die an der Neddylierung beteiligt sind. Er modifiziert die Acetylierungsgrade von Histonen und Nicht-Histon-Proteinen und beeinflusst so die Transkription von Genen, die mit dem Nedd8-Signalweg in Verbindung stehen.

Auranofin, das traditionell als Antirheumatikum eingesetzt wird, hat das Potenzial, als indirekter NEDD8-Inhibitor zu wirken. Es beeinflusst den Redoxzustand der Zelle durch Hemmung der Thioredoxin-Reduktase, was zu oxidativem Stress und Veränderungen in den zellulären Signalwegen führt. Die durch Auranofin erzeugte oxidative Umgebung beeinflusst die Expression und Aktivität von Proteinen, die am NEDD8-Signalweg beteiligt sind, und wirkt sich indirekt auf die NEDD8-Konjugation an Zielproteine aus.

Dieses MLN4924-Analogon wirkt als strukturelle Nachahmung von MLN4924 und hemmt NAE auf kompetitive Weise. Durch die Ähnlichkeit mit der Bindungsschnittstelle von MLN4924 stört dieses Analogon den Neddylierungsprozess und verhindert die Übertragung von NEDD8 auf Zielproteine.

Bortezomib, ein Proteasom-Inhibitor, wirkt sich indirekt auf NEDD8 aus, indem es das Ubiquitin-Proteasom-System stört. Es hemmt das 26S-Proteasom und verhindert so den Abbau von ubiquitinierten Proteinen, einschließlich derer, die für die NEDD8-abhängige Ubiquitinierung vorgesehen sind.

MLN7243 ist ein selektiver Inhibitor des NEDD8-aktivierenden Enzyms (NAE) und dient als Analogon zu MLN4924. Durch die Hemmung von NAE unterbricht MLN7243 den Neddylierungsprozess und verhindert die Bindung von NEDD8 an Zielproteine. Die spezifische Ausrichtung von MLN7243 auf NAE führt zur Hemmung von Cullin-RING-Ligasen (CRLs), was sich auf das Ubiquitin-Proteasom-System auswirkt und zelluläre Prozesse moduliert, die von der CRL-vermittelten Ubiquitinierung abhängig sind.

NSC697923, ein potenter Inhibitor des COP9-Signalosoms (CSN), beeinflusst indirekt NEDD8, indem er die CSN-vermittelte Deneddylierung von Cullin-Proteinen unterbricht. Durch die Hemmung von CSN verhindert NSC697923 die Entfernung von NEDD8 aus Cullinen, was zur Akkumulation von neddylierten Cullinen und zur Modulation der CRL-Aktivität führt.

JQ-1, ein selektiver BET-Bromodomänen-Inhibitor, beeinflusst indirekt NEDD8, indem er die Expression wichtiger regulatorischer Proteine im NEDD8-Signalweg verändert. Durch die Modulation der Genexpression beeinflusst JQ-1 die Konzentrationen von Proteinen, die an der Neddylierung beteiligt sind, und beeinflusst indirekt die NEDD8-Konjugation an Zielproteine.

NMS-873 ist ein selektiver und potenter Inhibitor von p97, einer AAA-ATPase, die am Proteinabbau beteiligt ist. Durch die gezielte Beeinflussung von p97 stört NMS-873 das Ubiquitin-Proteasom-System und beeinflusst indirekt NEDD8, indem es den Abbau von Proteinen verändert, die für die NEDD8-abhängige Ubiquitinierung vorgesehen sind.

Das Prodrug MLN4924 dient nach seiner Aktivierung als Vorstufe für MLN4924, einen spezifischen Inhibitor von NAE. Nach seiner Metabolisierung setzt das Prodrug MLN4924 frei, das dann NAE hemmt und den Neddylierungsprozess unterbricht. Diese hemmende Wirkung verhindert die Bindung von NEDD8 an Zielproteine, was zur Hemmung von CRLs und zur anschließenden Modulation zellulärer Prozesse führt, die von der CRL-vermittelten Ubiquitinierung abhängen.