MLL3 Inhibitoren

Gängige MLL3 Inhibitors sind unter underem UNC1999 CAS 1431612-23-5, 9-[5-Deoxy-5-[[cis-3-[2-[6-(1,1-dimethylethyl)-1H-benzimidazol-2-yl]ethyl]cyclobutyl](1-methylethyl)amino]-β-D-ribofuranosyl]-9H-purin-6-amine CAS 1380288-87-8, GSK126, (S)-2-(4-(4-Chlorophenyl)-2,3,9-trimethyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-yl)-N-(4-hydroxyphenyl)acetamide CAS 202590-98-5 und SGC-CBP30 CAS 1613695-14-9.

MLL3, auch bekannt als Mixed-Lineage Leukemia 3, ist ein Mitglied der MLL-Familie (Mixed-Lineage Leukemia) von Histon-Lysin-Methyltransferasen. Diese Enzyme spielen eine entscheidende Rolle bei der epigenetischen Regulierung der Genexpression, indem sie die Methylierung von Histonproteinen katalysieren, insbesondere von Histon H3-Lysin 4 (H3K4), einer mit der Transkriptionsaktivierung verbundenen Modifikation. MLL3 ist an der Ablagerung von Mono-, Di- und Trimethylierungsmarkierungen auf H3K4 beteiligt, die zur Bildung von transkriptionsfördernden Chromatinzuständen beitragen, die für die Aktivierung von Genexpressionsprogrammen notwendig sind, die für verschiedene zelluläre Prozesse, einschließlich Entwicklung, Differenzierung und Proliferation, wesentlich sind. Als wichtiger epigenetischer Regulator übt MLL3 seine Funktionen aus, indem es mit transkriptionsregulatorischen Komplexen und chromatinmodifizierenden Enzymen assoziiert und die präzise räumliche und zeitliche Kontrolle von Genexpressionsmustern steuert, die für eine normale Zellfunktion erforderlich sind.

Die Hemmung der MLL3-Aktivität kann durch verschiedene Mechanismen erreicht werden, die seine katalytische Funktion, Protein-Protein-Interaktionen oder subzelluläre Lokalisierung stören. Eine gängige Strategie besteht in der Entwicklung von niedermolekularen Inhibitoren, die auf die katalytische SET-Domäne von MLL3 abzielen und dadurch seine Methyltransferase-Aktivität blockieren und die Ablagerung von Methylmarkierungen auf Histon H3 unterbrechen. Darüber hinaus kann die Hemmung von Protein-Protein-Wechselwirkungen, die für die Bildung funktioneller MLL3-haltiger Komplexe wichtig sind, die Rekrutierung von MLL3 zu Zielgenen und die anschließende Chromatinmodifikation stören. Darüber hinaus kann die Modulation von vorgelagerten Signalwegen oder posttranslationalen Modifikationen, die die Aktivität von MLL3 regulieren, ebenfalls als wirksames Mittel zur Hemmung dienen. Indem sie in die epigenetische Regulierung der durch MLL3 vermittelten Genexpression eingreifen, bieten Inhibitionsstrategien Möglichkeiten zur Untersuchung der funktionellen Folgen der MLL3-Dysregulation und zur Erforschung von Interventionen, die auf MLL3-assoziierte Krankheiten abzielen.