KLHL12 Inhibitoren

Gängige KLHL12 Inhibitors sind unter underem Bortezomib CAS 179324-69-7, MG-132 [Z-Leu- Leu-Leu-CHO] CAS 133407-82-6, Epoxomicin CAS 134381-21-8, Lactacystin CAS 133343-34-7 und Ixazomib CAS 1072833-77-2.

Chemische Inhibitoren von KLHL12 wirken über verschiedene Mechanismen, um seine Aktivität in der Zelle zu behindern. Proteasominhibitoren wie Velcade, MG-132, Epoxomicin, Lactacystin, MLN2238, Carfilzomib, Oprozomib, Delanzomib, Marizomib und ONX 0914 funktionieren nach einem ähnlichen Prinzip. Diese Inhibitoren verhindern den proteasomalen Abbau von Proteinen, die normalerweise durch KLHL12 ubiquitiniert werden. Die Anhäufung dieser Substrate in der Zelle kann zu einer Sequestrierung von KLHL12 führen, da es sich mit diesen nicht abgebauten Proteinen verbindet und dadurch seine Fähigkeit, weitere Substrate zu ubiquitinieren, beeinträchtigt. Diese indirekte Methode der Hemmung beruht auf dem Konzept, dass die Anhäufung von KLHL12-Substraten zu einem funktionellen Engpass führen kann, bei dem das Protein nicht in der Lage ist, seine normale biologische Rolle bei der Markierung von Proteinen für den Abbau zu erfüllen, weil es mit einem Überschuss an zuvor ubiquitinierten Proteinen beschäftigt ist, die nicht vom Proteasom abgebaut werden.

Andere Inhibitoren wirken auf den Ubiquitinierungsprozess in einem vorgelagerten Stadium. Pyr-41 zielt beispielsweise auf das Ubiquitin-aktivierende Enzym E1, ein Schlüsselenzym der Ubiquitinierungskaskade. Durch Hemmung dieses Enzyms blockiert Pyr-41 den Ubiquitinierungsprozess in seinem ersten Schritt und verhindert so die Aktivierung von Ubiquitin selbst. Dies bedeutet, dass KLHL12 seine Rolle bei der Übertragung von Ubiquitin auf Substrate nicht erfüllen kann, da das Ubiquitin nicht für die Konjugation aktiviert wird. Auranofin ist zwar kein direkter Inhibitor des Ubiquitinierungsweges, kann aber das Redox-Milieu in der Zelle verändern. Da die Proteinfunktion, einschließlich des Ubiquitinierungsprozesses, empfindlich auf Redoxzustände reagieren kann, kann die Modulation dieser Umgebung durch Auranofin zu einer indirekten Hemmung der Aktivität von KLHL12 führen. Die Veränderung des Redox-Zustands kann die Stabilität und die Interaktion von Proteinen beeinflussen, einschließlich derjenigen, die am Ubiquitinierungsprozess von KLHL12 beteiligt sind, und so die Fähigkeit von KLHL12 beeinträchtigen, seine Substrate wirksam zu ubiquitinieren.