KCNH3 Aktivatoren

Gängige KCNH3 Activators sind unter underem NS 1643 CAS 448895-37-2, Riluzole CAS 1744-22-5, Flupirtine Maleate CAS 75507-68-5, Zinc CAS 7440-66-6 und Bithionol CAS 97-18-7.

Chemische Aktivatoren von KCNH3 spielen eine zentrale Rolle bei der funktionellen Verstärkung der Aktivität dieses Kaliumkanals. NS1643 zum Beispiel erhöht direkt die Dauer des offenen Zustands von KCNH3, was zu einem erheblichen Anstieg des Kaliumstroms führt. Dabei handelt es sich nicht einfach um eine Erhöhung der Häufigkeit der Kanalöffnung, sondern um eine Verlängerung der Zeit, in der der Kanal offen bleibt, so dass mehr Kaliumionen durchgelassen werden können. In ähnlicher Weise wirkt ML277 durch eine selektive Verstärkung des KCNH3-Stroms, allerdings durch eine spezifische Veränderung der Gating-Kinetik des Kanals. Dadurch erhöht sich die Wahrscheinlichkeit, dass sich der Kanal bei einem bestimmten Membranpotenzial öffnet, wodurch der Fluss von Kaliumionen durch die Membran effektiv verstärkt wird.

Ein weiterer Aktivator, Riluzol, zielt auf KCNH3 ab, indem er seinen offenen Zustand stabilisiert und dadurch die Kaliumleitfähigkeit erhöht. Diese Stabilisierung bedeutet, dass Riluzol dazu beiträgt, dass der KCNH3-Kanal, sobald er sich öffnet, länger offen bleibt als normalerweise, was den gesamten Ionenstrom erhöht. Retigabin folgt einem etwas anderen Mechanismus: Es aktiviert KCNH3, indem es die Empfindlichkeit des Kanals gegenüber Spannung verändert. Es verändert die Spannungsabhängigkeit der Aktivierung, was bedeutet, dass sich der Kanal bei weniger depolarisierten Membranpotenzialen öffnen kann, was wiederum zu einem erhöhten Kaliumstrom führt. Flupirtin, ein weiterer Aktivator, verlängert die Öffnungszeit von KCNH3, ähnlich wie NS1643, und sorgt so dafür, dass der Kanal bei jedem Öffnungsvorgang mehr Kaliumionen passieren lässt. Zinkpyrithion und Bithionol erleichtern beide die Öffnung von KCNH3, allerdings durch indirekte Interaktion mit dem Kanal, was immer noch zu einem erhöhten Kaliumstrom führt. Die allosterische Modulation von KCNH3 durch Primaquin erhöht in ähnlicher Weise die Wahrscheinlichkeit, dass sich der Kanal öffnet, allerdings durch eine Veränderung der Kanalkonformation in einer Weise, die den offenen Zustand begünstigt. Weiter unten auf der Liste der Aktivatoren üben Clofilium-Tosylat und Dequalinium-Chlorid ihre Wirkung aus, indem sie die Gating-Eigenschaften von KCNH3 beeinflussen, was zu einer höheren Neigung des Kanals führt, sich zu öffnen. Lanthanchlorid aktiviert KCNH3 durch Bindung, was seine spannungsabhängige Aktivierung beeinflusst und so die Öffnung des Kanals bei Potenzialen fördert, bei denen der Kanal sonst geschlossen bliebe. Chinin erhöht ebenfalls die Aktivität von KCNH3, allerdings durch Interaktion mit dem spannungsabhängigen Gating-Mechanismus des Kanals, wodurch sichergestellt wird, dass der Kanal mit größerer Wahrscheinlichkeit in einer offenen Konfiguration vorliegt, wodurch die Kaliumleitfähigkeit erhöht wird, ohne die Anzahl der vorhandenen Kanäle oder deren Expressionsniveau zu beeinflussen. Jeder chemische Aktivator sorgt durch seine einzigartige Interaktion mit KCNH3 dafür, dass die Leitfähigkeit des Kanals erhöht wird, was das grundlegende Maß für seine Aktivierung ist.