Josephin-1 Aktivatoren

Gängige Josephin-1 Activators sind unter underem MG-132 [Z-Leu- Leu-Leu-CHO] CAS 133407-82-6, Bortezomib CAS 179324-69-7, Lactacystin CAS 133343-34-7, Epoxomicin CAS 134381-21-8 und Autophagy Inhibitor, 3-MA CAS 5142-23-4.

Josephin-1, auch bekannt als Ataxin-3, ist ein deubiquitinierendes Enzym, das vom ATXN3-Gen kodiert wird und am Ubiquitin-Proteasom-System beteiligt ist, einem entscheidenden Weg für den Proteinabbau und -umsatz in der Zelle. Die bemerkenswerteste Eigenschaft des Proteins ist seine Rolle in der Pathogenese der Machado-Joseph-Krankheit (MJD), auch bekannt als spinozerebelläre Ataxie Typ 3 (SCA3), einer neurodegenerativen Erkrankung.Josephin-1 besitzt eine katalytische Domäne, die eine deubiquitinierende Aktivität besitzt, die es ihm ermöglicht, Ubiquitinketten von ubiquitinierten Proteinen zu spalten. Diese Aktivität ist für die Aufrechterhaltung der zellulären Homöostase von entscheidender Bedeutung, da sie den Abbau von Proteinen reguliert und so die Anhäufung falsch gefalteter oder beschädigter Proteine verhindert, die zu zellulären Funktionsstörungen führen können.

Die Josephin-Domäne, die das aktive Zentrum des Enzyms darstellt, verleiht Spezifität für Ubiquitin-Ketten, die insbesondere über die Lysin 48- und Lysin 63-Reste von Ubiquitin verbunden sind. Josephin-1 interagiert mit verschiedenen Partnern innerhalb des Ubiquitin-Proteasom-Wegs und ist vermutlich an der Bearbeitung von Ubiquitin-Ketten beteiligt, die das Schicksal von Proteinen bestimmt, die für den Abbau oder andere zelluläre Prozesse markiert sind.Mutationen innerhalb des ATXN3-Gens, insbesondere eine erweiterte CAG-Trinukleotid-Wiederholung, die für einen verlängerten Polyglutamin-Trakt (polyQ) im Protein kodiert, führen zur Entwicklung von MJD. Der verlängerte PolyQ-Trakt in Josephin-1 bewirkt, dass das Protein aggregiert und neuronale intranukleäre Einschlüsse bildet, die für die Zellen toxisch sind und insbesondere das Kleinhirn und den Hirnstamm betreffen, was zu den fortschreitenden Koordinations- und Bewegungsstörungen führt, die bei MJD zu beobachten sind.