HADHSC Inhibitoren

Gängige HADHSC Inhibitors sind unter underem (+)-Etomoxir sodium salt CAS 828934-41-4, rac Perhexiline Maleate CAS 6724-53-4, 4-Hydroxy-L-phenylglycine CAS 32462-30-9, Meldonium CAS 76144-81-5 und Trimetazidine Dihydrochloride CAS 13171-25-0.

Chemische Inhibitoren der Hydroxyacyl-CoA-Dehydrogenase (HADHSC) wirken, indem sie in den mitochondrialen Fettsäureoxidationsweg eingreifen, in dem HADHSC ein Schlüsselenzym ist. Etomoxir und Perhexilin wirken auf Enzyme, die der HADHSC vorgeschaltet sind, wie Carnitin-Palmitoyltransferase 1 (CPT1) bzw. Carnitin-O-Palmitoyltransferase (CPT), die für den Transport langkettiger Fettsäuren in die Mitochondrien unerlässlich sind. Indem sie diese Transporter hemmen, verringern sie die Verfügbarkeit von Fettacyl-CoA-Substraten, die HADHSC benötigt, um seine enzymatische Aufgabe bei der β-Oxidation zu erfüllen. Oxfenicin wirkt in ähnlicher Weise, indem es die Carnitin-O-Acetyltransferase hemmt und dadurch den Acetyl-CoA-Spiegel, ein Substrat der Fettsäureoxidation, verringert und indirekt die Aktivität von HADHSC einschränkt. Trimetazidin hemmt die langkettige 3-Ketoacyl-CoA-Thiolase, die am letzten Schritt der β-Oxidation beteiligt ist, wodurch die Produktion von Substraten für die HADHSC wirksam verringert wird, was zu ihrer Hemmung beiträgt.

Außerdem können Stoffwechselmodulatoren wie Malonat das NADH/NAD+-Verhältnis erhöhen, indem sie die Succinatdehydrogenase im Tricarbonsäurezyklus (TCA) hemmen. Diese Verschiebung kann die HADHSC hemmen, die für ihre Dehydrogenase-Aktivität auf das NAD+/NADH-Gleichgewicht angewiesen ist. Mildronat reduziert die Biosynthese von Carnitin, wodurch der Fettsäuretransport in die Mitochondrien beeinträchtigt wird, was indirekt die Aktivität von HADHSC vermindert. Ranolazin und Metoprolol hemmen HADHSC indirekt, indem sie die Geschwindigkeit der Fettsäureoxidation verringern, während Lovastatin das Enzym indirekt beeinflusst, indem es die Produktion von Zwischenprodukten für die Fettsäuresynthese verringert. Fenofibrat aktiviert PPARα, das die Genexpression im Zusammenhang mit dem Fettsäurestoffwechsel verändern kann, was sich indirekt auf die Aktivität von HADHSC auswirkt, indem es die Substratverfügbarkeit verringert. Schließlich greifen Diphenyleniodonium und Nicotinamid-Ribosid in den Elektronentransport und das NAD+/NADH-Gleichgewicht ein, was zu einer funktionellen Hemmung von HADHSC durch eine veränderte Verfügbarkeit von Cofaktoren und eine Produkthemmung führen kann.