GMPR1 Inhibitoren

Gängige GMPR1 Inhibitors sind unter underem Allopurinol CAS 315-30-0, Mycophenolic acid CAS 24280-93-1, Ribavirin CAS 36791-04-5, Methotrexate CAS 59-05-2 und 6-Mercaptopurine CAS 50-44-2.

Chemische Inhibitoren von GMPR1 wirken, indem sie verschiedene Stufen des Purinstoffwechsels unterbrechen und so die Funktion des Enzyms behindern. Allopurinol hemmt die Xanthinoxidase, die für die Umwandlung von Hypoxanthin in Xanthin und von Xanthin in Harnsäure unerlässlich ist, Schritte, die der GMPR1-Aktivität vorgeschaltet sind. Dadurch verringert sich der für GMPR1 verfügbare Pool an Guaninderivaten, was seine Wirkung beeinträchtigt. In ähnlicher Weise wirken Mycophenolat und seine aktive Form Mycophenolsäure (MPA) auf die Inosinmonophosphat-Dehydrogenase (IMPDH), ein Enzym, das für die Umwandlung von Inosinmonophosphat in Xanthinmonophosphat, den unmittelbaren Vorläufer von GMP, verantwortlich ist. Durch die Hemmung von IMPDH begrenzen diese Chemikalien die Zufuhr von GMP, das für die wirksame Funktion von GMPR1 erforderlich ist. Ribavirin, ein Guanosin-Analogon, konkurriert mit GMP um die aktive Stelle von GMPR1 und hemmt so die Umwandlung von GMP in IMP.

Die Wirkungen von Methotrexat, 6-Mercaptopurin und Thioguanin wirken sich ebenfalls auf die GMPR1-Aktivität aus, indem sie die Synthese oder Verfügbarkeit des Substrats einschränken. Die Hemmung der Dihydrofolatreduktase durch Methotrexat führt zu einer Verringerung der Purinsynthese und in der Folge zu einem Rückgang des GMP-Spiegels. Sowohl 6-Mercaptopurin als auch Thioguanin werden in Verbindungen umgewandelt, die GMP imitieren und als betrügerische Substrate für GMPR1 fungieren, wodurch das Enzym an der Verarbeitung seines eigentlichen Substrats gehindert wird. Acyclovir und AZT ähneln, wenn sie phosphoryliert werden, GMP und wirken als kompetitive Inhibitoren, die an GMPR1 binden und die Verarbeitung von GMP verhindern. Clofarabin und Fludarabin, beides Purinnukleosidanaloga, hemmen nach Phosphorylierung die Ribonukleotidreduktase, wodurch die Desoxyribonukleotidpools, einschließlich des dGMP, reduziert werden, was wiederum die Verfügbarkeit von GMP für GMPR1 einschränkt. Cladribin schließlich stört in seiner aktiven Triphosphatform Enzyme innerhalb des DNA-Syntheseweges, was zu einer Verarmung von dGTP und folglich zu einem Rückgang des GMP-Spiegels führt und damit indirekt GMPR1 hemmt. Jede dieser Chemikalien beeinträchtigt die Funktionsweise von GMPR1, indem sie auf spezifische Wege und Prozesse abzielt, und schafft so ein Netzwerk der Hemmung, das auf dieses zentrale Stoffwechselenzym zielt.