Gγ 9 Inhibitoren

Gängige Gγ 9 Inhibitors sind unter underem Pertussis Toxin (islet-activating protein) CAS 70323-44-3, Mastoparan CAS 72093-21-1, NF449 CAS 627034-85-9, YM 254890 CAS 568580-02-9 und Suramin sodium CAS 129-46-4.

Chemische Gγ9-Inhibitoren wirken durch Unterbrechung verschiedener Punkte innerhalb der G-Protein-Signalkaskade. Pertussis-Toxin wirkt durch irreversible Aktivierung der Gαi-Untereinheit, die dann die Adenylatzyklase hemmt, was zu einem Rückgang des intrazellulären cAMP-Spiegels führt. Da Gγ9 ein Teil des größeren G-Protein-Komplexes ist, kann die Verringerung des cAMP-Spiegels die G-Protein-vermittelte Signalübertragung behindern, was zur funktionellen Hemmung von Gγ9 führt. In ähnlicher Weise bewirkt das Cholera-Toxin eine permanente Aktivierung der Gαs-Untereinheit und damit einen Anstieg von cAMP. Dieser abnormale Anstieg von cAMP stört das Gleichgewicht der G-Protein-Signalübertragung und hemmt indirekt Gγ9, indem es seine normale Interaktion mit der Gα-Untereinheit verändert. GDP-β-S, ein nicht hydrolysierbares GDP-Analogon, bindet an die Gα-Untereinheiten und verhindert den Austausch von GDP gegen GTP, wodurch das G-Protein in einen inaktiven Zustand versetzt wird. Dadurch wird Gγ9 indirekt gehemmt, indem seine Assoziation mit den Gα- und Gβ-Untereinheiten, die für die Signalausbreitung erforderlich ist, verhindert wird.

Die Verbindung Mastoparan kann direkt mit G-Proteinen interagieren, indem sie die GPCR-Aktivität nachahmt und eine unangemessene Aktivierung verursacht. Dies kann zu einer Desensibilisierung der GPCR-Antworten und zu einer Verarmung der verfügbaren Gα-Untereinheiten führen, die für die Gγ9-Funktion erforderlich sind. NF449 ist ein selektiver Inhibitor der Gαs-Untereinheit, der verhindert, dass Gαs mit der Adenylylzyklase interagiert, wodurch der cAMP-Spiegel sinkt und die Gγ9-Funktion indirekt beeinträchtigt wird. YM-254890 und BIM-46187 zielen beide auf die Gαq-Untereinheit ab und hemmen deren Interaktion mit GPCRs und damit die nachgeschalteten Signalwege, an denen Gγ9 beteiligt ist. Suramin und Gallein unterbrechen die G-Protein-Signalübertragung durch Hemmung der Interaktion zwischen regulatorischen Proteinen und den G-Protein-α-Untereinheiten bzw. durch Blockierung der Gβγ-vermittelten Aktivierung von nachgeschalteten Effektoren. Diese Inhibitoren könnten indirekt zu einer funktionellen Hemmung von Gγ9 führen, indem sie eine normale G-Protein-Aktivierung verhindern oder einen inaktiven Zustand stabilisieren. GTPγS und UBO-QIC schließlich funktionieren, indem sie entweder eine irreversible Aktivierung der Gα-Untereinheiten mit GTPγS bewirken, wodurch das G-Protein daran gehindert wird, in seinen GDP-gebundenen Zustand zurückzukehren, oder indem sie die Gαi/o-Protein-Signalisierung mit UBO-QIC hemmen, wodurch die Freisetzung von Gβγ-Dimeren verhindert wird. Beide Mechanismen führen zu einer indirekten Hemmung der Rolle von Gγ9 im G-Protein-Signalweg.