E(z) Aktivatoren

Gängige E(z) Activators sind unter underem Ademetionine CAS 29908-03-0, Methylstat CAS 1310877-95-2, Dynamin Inhibitor I, Dynasore CAS 304448-55-3, BIX01294 hydrochloride CAS 1392399-03-9 und Parthenolide CAS 20554-84-1.

E(z)-Aktivatoren sind eine vielfältige Gruppe chemischer Verbindungen, die dazu dienen, die Histon-Methyltransferase-Funktion von E(z) zu verstärken. E(z) ist eine entscheidende Komponente des Polycomb Repressiven Komplexes 2 (PRC2), der für die Trimethylierung von Lysin 27 auf Histon H3 verantwortlich ist, einer epigenetischen Schlüsselmarkierung für das Gen-Silencing. S-Adenosylmethionin ist ein direkter Aktivator, der die Methylgruppen liefert, die E(z) auf Histone überträgt, während SAH-Hydrolase-Inhibitor und 3-Deazaneplanocin A die Spiegel dieses Methylspenders in den Zellen erhöhen und damit die Aktivität von E(z) steigern. Methylstat hemmt die Entfernung von Methylgruppen aus Histonen und erhöht damit die Dauerhaftigkeit der E(z)-vermittelten Methylierung. In ähnlicher Weise erhöht DZNep durch die Abreicherung von trimethyliertem H3K27 den funktionellen Bedarf an E(z)-Aktivität zur Aufrechterhaltung repressiver Chromatinzustände. BIX-01294 und Chaetocin können durch Hemmung anderer Histon-Methyltransferasen wie G9a und SUV39H1 eine kompensatorische Zunahme der E(z)-Aktivität bewirken, um das epigenetische Gleichgewicht wiederherzustellen.

Um den Einfluss von E(z) weiter zu verstärken, modulieren Parthenolid und Disulfiram Transkriptions- und Stoffwechselwege, die die E(z)-Funktion beeinflussen können. Parthenolid verändert Transkriptionsnetzwerke, die Gene, die am PRC2-Komplex beteiligt sind, hochregulieren können, während der Einfluss von Disulfiram auf die Aldehyd-Dehydrogenase den Acetyl-CoA-Spiegel beeinflussen kann und damit indirekt die Methylierungsaktivität von E(z) gegenüber der Acetylierung an Histonschwänzen begünstigt. RG108 könnte durch die Hemmung der DNA-Methylierung einen Bedarf an verstärkter Histon-Methylierung durch E(z) als Ausgleichsmechanismus für die Genunterdrückung schaffen. Anacardinsäure stört das Gleichgewicht zwischen Acetylierung und Methylierung, wodurch die Rolle von E(z) bei der Hinzufügung von repressiven Markierungen möglicherweise verstärkt wird. UNC1999 schließlich ist zwar ein selektiver EZH1/EZH2-Inhibitor, könnte aber paradoxerweise die E(z)-Aktivität durch komplexe Rückkopplungsschleifen innerhalb der Zelle, die die Homöostase epigenetischer Zustände steuern, verstärken. Insgesamt sorgen diese chemischen Aktivatoren durch ihren Einfluss auf das komplizierte Netzwerk der epigenetischen Regulierung für eine Verstärkung der Rolle von E(z) bei der Aufrechterhaltung des Gen-Silencing im gesamten Genom.