eIF2D Aktivatoren

Gängige eIF2D Activators sind unter underem Forskolin CAS 66575-29-9, Rolipram CAS 61413-54-5, BINA CAS 866823-73-6, Spermidine CAS 124-20-9 und Resveratrol CAS 501-36-0.

eIF2D-Aktivatoren sind eine Klasse von Verbindungen, die die Funktionalität von eIF2D durch ihre Wirkung auf zelluläre Stressreaktionswege verbessern. Guanabenz und Salubrinal beispielsweise erleichtern die Rolle von eIF2D bei der Translationsinitiierung, indem sie die Phosphorylierung von eIF2α fördern, was dessen kanonische Aktivität verhindert und somit den Einsatz alternativer Mechanismen erforderlich macht, wie sie von eIFeIF2D-Aktivatoren gehören zu einer Klasse von Verbindungen, die die Funktionalität von eIF2D durch ihre Wirkung auf zelluläre Stressreaktionswege verbessern. Guanabenz und Salubrinal beispielsweise erleichtern die Rolle von eIF2D bei der Translationsinitiation, indem sie die Phosphorylierung von eIF2α fördern, was dessen kanonische Aktivität verhindert und somit den Einsatz alternativer Mechanismen, wie die von eIF2D vermittelten, erforderlich macht. Diese chemischen Aktivatoren, die auf den Dephosphorylierungsprozess von eIF2α abzielen, verlagern die Translationskontrolle auf eIF2D, das die Initiator-tRNA unabhängig von eIF2α bindet und so die Proteinsynthese unter Stressbedingungen aufrechterhält. ISRIB und Sephin1 verstärken zwar in erster Linie die Aktivität von eIF2B, stabilisieren aber auch das zelluläre Umfeld, um die eIF2D-abhängige Initiation zu begünstigen, insbesondere wenn sich eIF2α in einem phosphorylierten Zustand befindet. PERK-Inhibitoren wie GSK2606414 und GSK2656157 verändern auf subtile Weise die Phosphorylierungsdynamik von eIF2α, was wiederum die Waage zugunsten der eIF2D-vermittelten Translation unter Bedingungen kippt, bei denen der PERK-Weg aktiv ist.

Verbindungen, die ER-Stress induzieren, wie Tunicamycin und Thapsigargin, oder die Aminosäuremangelreaktion auslösen, wie Halofuginon und Borrelidin, fördern unbeabsichtigt die eIF2D-Aktivität, indem sie die Phosphorylierung von eIF2α verstärken. Diese Phosphorylierung dient als Signal für die Zelle, sich bei der Initiierung der Translation stärker auf eIF2D zu verlassen, eine wichtige adaptive Reaktion bei Proteinfaltungsstress oder Aminosäuremangel. In ähnlicher Weise führt Hemin durch die Aktivierung der HRI-Kinase zu Bedingungen, die den Nutzen von eIF2D für die Initiierung der Proteinsynthese erhöhen. Zusammengenommen wirken diese eIF2D-Aktivatoren über ein Netzwerk von Stressreaktionswegen, die jeweils zu einer erhöhten Abhängigkeit von den alternativen Translationsinitiierungsfähigkeiten von eIF2D führen, was für das zelluläre Überleben und die Anpassung bei verschiedenen Formen der Translationshemmung wesentlich ist.