DNA pol ζ Inhibitoren

Gängige DNA pol ζ Inhibitors sind unter underem Aphidicolin CAS 38966-21-1, Etoposide (VP-16) CAS 33419-42-0, Camptothecin CAS 7689-03-4, Cisplatin CAS 15663-27-1 und Hydroxyurea CAS 127-07-1.

DNS-Pol-ζ-Inhibitoren umfassen eine Vielzahl chemischer Verbindungen, die in zelluläre Signalwege eingreifen, um die Aktivität der DNS-Polymerase zeta (Pol-ζ) zu beeinflussen. Die chemischen Klassen dieser Inhibitoren lassen sich aufgrund der indirekten Natur ihrer Wirkungen auf pol ζ nicht unter einem einzigen Wirkmechanismus zusammenfassen. Gemeinsam ist ihnen jedoch die Fähigkeit, die DNA-Synthese und -Reparaturprozesse in der Zelle zu beeinflussen. Inhibitoren wie Aphidicolin, Hydroxyharnstoff und 5-Fluorouracil wirken in erster Linie durch die Störung von Nukleotidpools oder die Nachahmung von Nukleotiden, wodurch sie die Zuverlässigkeit und Funktion von DNA-Polymerasen, einschließlich pol ζ, während der DNA-Replikation und Translesionssynthese beeinträchtigen. Aphidicolin beispielsweise behindert die DNA-Polymerasen α und δ, die für eine normale DNA-Synthese entscheidend sind, und beeinträchtigt damit die Rolle von pol ζ bei der Umgehung von Läsionen während des Replikationsstresses.

Andere Wirkstoffe wie Etoposid, Camptothecin und Cisplatin induzieren DNA-Schäden, die den Bedarf an der Translesionssyntheseaktivität von pol ζ erhöhen können, da dieses Enzym auf die Replikation über beschädigte DNA spezialisiert ist. Insbesondere Cisplatin erzeugt DNA-Querverbindungen, die die Replikationsgabeln blockieren und die Rekrutierung von Translesionssynthesepolymerasen erforderlich machen, um diese Barrieren zu überwinden. Im Zusammenhang mit der Reaktion auf DNA-Schäden stören Inhibitoren wie Olaparib, Mirin und VE-821 die zelluläre Reparaturmaschinerie, indem sie Enzyme wie PARP, den Mre11-Rad50-Nbs1-Komplex und die ATR-Kinase hemmen. Diese Störung kann indirekt die Einschaltung von Pol ζ erforderlich machen, um die anfallenden DNA-Schäden zu umgehen, die diese gehemmten Wege normalerweise beheben würden. Wirkstoffe wie N-Ethylmaleimid und UCN-01 entfalten ihre modulierende Wirkung, indem sie die Enzymaktivitäten durch kovalente Modifikationen von Schlüsselresten oder durch eine breit angelegte Beeinflussung von Proteinkinasen, die Signale für die DNA-Reparatur und -Synthese aussenden, verändern und so die Aktivität von pol ζ in diesem Zusammenhang verändern können.