DET1 Inhibitoren

Gängige DET1 Inhibitors sind unter underem MG-132 [Z-Leu- Leu-Leu-CHO] CAS 133407-82-6, Lactacystin CAS 133343-34-7, Epoxomicin CAS 134381-21-8, Bortezomib CAS 179324-69-7 und Carfilzomib CAS 868540-17-4.

Chemische Inhibitoren von DET1 können ihre hemmende Wirkung über eine Vielzahl von Mechanismen entfalten, die mit der Unterbrechung von Proteinabbauwegen verbunden sind. Proteasominhibitoren wie MG132, ALLN, Lactacystin, Epoxomicin, Bortezomib, Carfilzomib und Ixazomib wirken durch Blockierung der proteolytischen Aktivität des 26S-Proteasoms, eines Enzymkomplexes, der für den Abbau ubiquitinierter Proteine verantwortlich ist. Da DET1 bekanntermaßen an der Ubiquitinierung von Proteinen beteiligt ist, kann die Hemmung des Proteasoms durch diese Chemikalien zu einer Anhäufung von ubiquitinierten Proteinen führen. Zu dieser Anhäufung können regulatorische Proteine gehören, die in der Lage sind, an DET1 zu binden und dessen Aktivität zu hemmen, wodurch DET1 daran gehindert wird, seine Aufgabe im Ubiquitin-Proteasom-Weg zu erfüllen. Die Anhäufung dieser ubiquitinierten Proteine in der Zelle ist daher ein Schlüsselaspekt dafür, wie diese Inhibitoren DET1 funktionell hemmen können.

Andere Inhibitoren wie Chloroquin und 3-Methyladenin zielen auf die Autophagie ab, einen zellulären Abbauprozess, der parallel zum Ubiquitin-Proteasom-System funktioniert. Durch die Hemmung der Autophagie können diese Chemikalien einen Anstieg des zellulären Proteingehalts bewirken, einschließlich derjenigen, die mit DET1 interagieren und es hemmen können. Chloroquin erhöht den lysosomalen pH-Wert, wodurch die lysosomale Funktion und der autophagische Proteinabbau gestört werden, während 3-Methyladenin die PI3K-Klasse III hemmt, ein Schlüsselenzym bei der Initiierung der Autophagie. In ähnlicher Weise hemmen Concanamycin A und Bafilomycin A1 die Protonenpumpe V-ATPase und verhindern so die Ansäuerung der Vesikel, die für die lysosomale Funktion entscheidend ist. Diese Hemmung kann sich indirekt auf die Funktion von DET1 auswirken, indem sie das zelluläre Umfeld für den Proteinabbau verändert. Schließlich kann E-64 als Cysteinproteaseinhibitor zu einer Unterbrechung des Proteinabbaus führen, was eine Anhäufung von zellulären Proteinen zur Folge haben kann, die DET1 hemmen können.