DET1阻害剤

一般的なDET1阻害剤には、MG-132 [Z-Leu-Leu-Leu-CHO] CAS 133407-82-6、ラクタシスチン CAS 133343-3 4-7、エポキソマイシン CAS 134381-21-8、ボルテゾミブ CAS 179324-69-7、カーフィルゾミブ CAS 868540-17-4。

DET1 の化学的阻害剤は、タンパク質分解経路の阻害に関連する様々な機序によって阻害効果を発揮する。MG132、ALLN、Lactacystin、Epoxomicin、Bortezomib、Carfilzomib、Ixazomibなどのプロテアソーム阻害剤は、ユビキチン化タンパク質を分解する酵素複合体である26Sプロテアソームのタンパク質分解活性を阻害することにより機能する。DET1はタンパク質のユビキチン化に関与することが知られているため、これらの化学物質によるプロテアソームの阻害は、ユビキチン化タンパク質の蓄積につながる可能性がある。この蓄積には、DET1に結合してその活性を阻害し、DET1がユビキチン-プロテアソーム経路でその役割を果たすのを妨げることができる制御タンパク質が含まれる可能性がある。したがって、これらのユビキチン化タンパク質の細胞内での蓄積は、これらの阻害剤がDET1を機能的に阻害する方法の重要な側面である。

クロロキンや3-メチルアデニンのような他の阻害剤は、ユビキチン-プロテアソーム系と並行して働く細胞分解プロセスであるオートファジーを標的とする。オートファジーを阻害することにより、これらの化学物質は、DET1と相互作用し阻害する可能性のあるものを含む細胞タンパク質レベルの増加を引き起こす可能性がある。クロロキンはリソソームのpHを上昇させ、リソソーム機能とオートファジーによるタンパク質の分解を阻害し、3-メチルアデニンはオートファジーの開始に重要な酵素であるクラスIII PI3Kを阻害する。同様に、コンカナマイシンAとバフィロマイシンA1はV-ATPaseプロトンポンプを阻害し、リソソーム機能に重要な小胞の酸性化を阻害する。この阻害は、細胞内のタンパク質分解環境を変化させることにより、間接的にDET1の機能に影響を与える可能性がある。最後に、システイン・プロテアーゼ阻害剤としてのE-64は、タンパク質分解経路の破壊につながり、その結果、DET1を阻害しうる細胞内タンパク質の蓄積をもたらす可能性がある。