DBH Inhibitoren

Gängige DBH Inhibitors sind unter underem Disulfiram CAS 97-77-8, Fusaric acid CAS 536-69-6, L-Mimosine CAS 500-44-7, Nepicastat hydrochloride CAS 170151-24-3 und Disulfiram-d20 CAS 1216403-88-1.

Dopamin-β-Hydroxylase (DBH)-Hemmer sind eine vielfältige Gruppe von Verbindungen, die die Aktivität von DBH, einem kupferhaltigen Enzym, das die Umwandlung von Dopamin in Noradrenalin katalysiert, abschwächen. Sie erreichen dies durch eine Vielzahl von direkten und indirekten Mechanismen. Direkte Inhibitoren wie Disulfiram, Nepicastat, Etamicastat, Tolcaperon und Fusarsäure binden an das aktive Zentrum von DBH und verhindern so, dass es seine Zielreaktion katalysiert. Disulfiram und Fusarsäure binden beispielsweise an das kupferhaltige aktive Zentrum von DBH und behindern so dessen Funktion. Andererseits beeinflussen indirekte Inhibitoren wie Metyrosin, Reserpin, Tetrabenazin, Carbidopa, α-Methyltyrosin, Phenelzin und Deprenyl (Selegilin) die DBH-Aktivität, indem sie verwandte biochemische Signalwege oder zelluläre Prozesse modulieren. Beispielsweise hemmen Metyrosin und α-Methyltyrosin die Tyrosinhydroxylase, das geschwindigkeitsbestimmende Enzym bei der Katecholaminsynthese. Diese Wirkung verringert den verfügbaren Dopaminpool und reduziert somit indirekt die DBH-Aktivität. In ähnlicher Weise hemmt Carbidopa die aromatische L-Aminosäure-Decarboxylase, was ebenfalls zu einer Verringerung der Dopaminverfügbarkeit führt.

Reserpin und Tetrabenazin wirken durch Hemmung des vesikulären Monoamintransporters (VMAT), der für die Verpackung von Dopamin in Vesikel für die anschließende Umwandlung in Noradrenalin durch DBH verantwortlich ist. Durch die Verringerung dieser Dopaminspeicher reduzieren diese Hemmstoffe indirekt den Bedarf an DBH-Aktivität. Schließlich hemmen Phenelzin und Deprenyl (Selegilin) die Monoaminoxidase, die am Abbau von Monoaminen beteiligt ist. Durch die Erhöhung der Monoaminspiegel reduzieren sie indirekt den Bedarf an DBH-Aktivität. Innerhalb der Klasse der DBH-Hemmstoffe gibt es auch Unterschiede in ihrer Reversibilität und Selektivität. So ist beispielsweise Disulfiram ein irreversibler Inhibitor, während Etamicastat und Tolcaperon reversibel sind. Dieser Unterschied kann erhebliche Auswirkungen auf die Dauer und das Ausmaß der DBH-Hemmung haben. Die Selektivität ist ein weiterer wichtiger Faktor. Nepicastat ist beispielsweise ein selektiver DBH-Inhibitor, d. h. er hemmt in erster Linie DBH, ohne andere Enzyme wesentlich zu beeinflussen. Disulfiram hingegen hemmt nicht nur DBH, sondern auch die Aldehyd-Dehydrogenase.