CELF5 Inhibitoren

Gängige CELF5 Inhibitors sind unter underem Leptomycin B CAS 87081-35-4, Mitoxantrone CAS 65271-80-9, α-Amanitin CAS 23109-05-9, Actinomycin D CAS 50-76-0 und DRB CAS 53-85-0.

Chemische Hemmstoffe von CELF5 wirken über verschiedene Mechanismen, um seine Funktion bei der RNA-Verarbeitung zu beeinträchtigen. Leptomycin B zielt beispielsweise auf Exportin 1 (CRM1), ein Schlüsselprotein im Kernexportweg. Durch die Hemmung von CRM1 kann Leptomycin B die nukleäre Retention von CELF5 bewirken und es so daran hindern, seine typischen Aufgaben im Zytoplasma zu erfüllen. In ähnlicher Weise stört Mitoxantron durch seine Interkalation mit der DNA und die Hemmung der Topoisomerase II die DNA-Synthese und -Reparatur. Diese Veränderung der nuklearen Umgebung kann sich indirekt auf CELF5 auswirken, indem posttranskriptionelle Kontrollmechanismen, die die Aktivität von CELF5 erfordern, verändert werden. Ein weiterer Inhibitor, Alpha-Amanitin, hemmt direkt die RNA-Polymerase II, die für die mRNA-Synthese von entscheidender Bedeutung ist, und verringert dadurch die Verfügbarkeit von RNA-Substraten für CELF5, was wiederum die RNA-Bindungs- und Verarbeitungsaktivitäten von CELF5 beeinträchtigt. Actinomycin D bindet ebenfalls an die DNA, allerdings am Transkriptionsinitiationskomplex, wodurch die Verlängerung der RNA-Kette durch die RNA-Polymerase verhindert wird, was zu einer Verringerung der für die Funktion von CELF5 erforderlichen RNA-Substrate führt.

DRB und Flavopiridol hemmen die durch die RNA-Polymerase II vermittelte Transkription, wodurch die Transkription von RNAs, die CELF5 binden und regulieren soll, verringert werden kann, was wiederum seine Funktion beeinträchtigt. Camptothecin und Etoposid, beides Topoisomerase-Inhibitoren, verursachen DNA-Schäden, die Transkriptionsprozesse stören und in der Folge die Interaktion von CELF5 mit RNA-Transkripten behindern können. Die breit angelegte Hemmung der RNA-Polymerasen I, II und III durch Triptolid und die selektive Hemmung der DNA-Polymerasen alpha und delta durch Aphidicolin führen beide zu einem allgemeinen Rückgang der RNA-Synthese und beeinträchtigen damit den Pool an RNA-Molekülen, auf den CELF5 einwirken kann. Cordycepin wirkt aufgrund seiner strukturellen Ähnlichkeit mit Adenosin als Kettenabbrecher während der RNA-Synthese, wodurch die Länge und Menge der RNA-Transkripte für die Bindung und Regulierung durch CELF5 reduziert wird. Schließlich führt die Stabilisierung des durch Topoisomerase II spaltbaren Komplexes durch ICRF-193 zu einer Transkriptionshemmung, die CELF5 indirekt hemmen kann, indem sie die Reifung von RNA-Transkripten stört, die CELF5 normalerweise reguliert.