Inhibiteurs CELF5

Les inhibiteurs courants du CELF5 comprennent, entre autres, la leptomycine B CAS 87081-35-4, la mitoxantrone CAS 65271-80-9, l'α-Amanitine CAS 23109-05-9, l'actinomycine D CAS 50-76-0 et le DRB CAS 53-85-0.

Les inhibiteurs chimiques de CELF5 agissent par divers mécanismes pour entraver sa fonction dans le traitement de l'ARN. La leptomycine B, par exemple, cible l'exportine 1 (CRM1), une protéine clé dans la voie d'exportation nucléaire. En inhibant CRM1, la Leptomycine B peut entraîner la rétention nucléaire de CELF5, l'empêchant ainsi de jouer ses rôles habituels dans le cytoplasme. De même, la mitoxantrone, par son intercalation avec l'ADN et l'inhibition de la topoisomérase II, perturbe la synthèse et la réparation de l'ADN. Cette altération de l'environnement nucléaire peut affecter indirectement le CELF5 en modifiant les mécanismes de contrôle post-transcriptionnel qui nécessitent l'activité du CELF5. Un autre inhibiteur, l'alpha-amanitine, inhibe directement l'ARN polymérase II, essentielle à la synthèse de l'ARNm, réduisant ainsi la disponibilité des substrats de l'ARN pour le CELF5, ce qui affecte les activités de liaison et de traitement de l'ARN du CELF5. L'actinomycine D se lie également à l'ADN, mais au niveau du complexe d'initiation de la transcription, ce qui empêche l'élongation de la chaîne d'ARN par l'ARN polymérase, entraînant une réduction des substrats d'ARN nécessaires à la fonction du CELF5.

Dans la lignée des inhibiteurs liés à la transcription, le DRB et le Flavopiridol inhibent la transcription médiée par l'ARN polymérase II, ce qui peut diminuer la transcription des ARN que le CELF5 est censé lier et réguler, inhibant ainsi sa fonction. La camptothécine et l'étoposide, tous deux inhibiteurs de la topoisomérase, provoquent des lésions de l'ADN, ce qui peut perturber les processus de transcription et, par la suite, entraver l'interaction du CELF5 avec les transcrits d'ARN. L'inhibition générale des ARN polymérases I, II et III par le triptolide et l'inhibition sélective des ADN polymérases alpha et delta par l'aphidicoline entraînent toutes deux une diminution générale de la synthèse de l'ARN, ce qui affecte le pool de molécules d'ARN sur lesquelles le CELF5 peut agir. La cordycépine, en raison de sa similarité structurelle avec l'adénosine, agit comme un terminateur de chaîne pendant la synthèse de l'ARN, ce qui réduit la longueur et la quantité de transcrits d'ARN pour la liaison et la régulation du CELF5. Enfin, la stabilisation par l'ICRF-193 du complexe clivable de la topoisomérase II entraîne une inhibition de la transcription, ce qui peut indirectement inhiber le CELF5 en interférant avec la maturation des transcrits d'ARN que le CELF5 régule généralement.