β3Gn-T4 Inhibitoren

Gängige β3Gn-T4 Inhibitors sind unter underem Swainsonine CAS 72741-87-8, Deoxynojirimycin CAS 19130-96-2, Kifunensine CAS 109944-15-2, Castanospermine CAS 79831-76-8 und Celgosivir.

Chemische Inhibitoren von β3Gn-T4 können die Funktion der Glykosyltransferase beeinträchtigen, indem sie auf verschiedene Enzyme einwirken, die am Glykanverarbeitungsweg beteiligt sind und für die von β3Gn-T4 benötigte ordnungsgemäße Substratbildung entscheidend sind. Swainsonin hemmt die Golgi-Alpha-Mannosidase II, ein Schlüsselenzym für die Abspaltung von Mannose-Resten während der N-Glykan-Biosynthese. Diese Hemmung führt zu einem Mangel an geeigneten Substraten für β3Gn-T4, wodurch dessen Glykosylierungsaktivität behindert wird. In ähnlicher Weise hemmen Deoxynojirimycin und 1-Deoxynojirimycin, beides Iminozucker, prozessierende Glykosidasen, die an den frühen und mittleren Phasen der Glykansynthese beteiligt sind, was zu abnormen Glykanstrukturen führt, die keine geeigneten Substrate für β3Gn-T4 sind. Castanospermin und seine Prodrug-Form, Celgosivir, zielen auf Glucosidase I und II ab und führen zu veränderten N-Glykanstrukturen, die die funktionelle Aktivität von β3Gn-T4 stören.

Kifunensin, ein Inhibitor der Mannosidase I, führt zur Anhäufung von Glykanen mit hohem Mannosegehalt, die aufgrund ihrer im Vergleich zu den typischen Substraten veränderten Struktur von β3Gn-T4 nicht effizient elongiert werden können. Darüber hinaus hemmt Salicin, ein Glucosid, konkurrierend verschiedene Glykosidasen, was eine nachgelagerte Wirkung auf die Bildung von β3Gn-T4-Substraten hat, wodurch seine enzymatische Rolle bei der Glykosylierung ebenfalls beeinträchtigt wird. Isofagomin, ein weiterer kompetitiver Inhibitor, diesmal der β-Glucosidase, führt zur Bildung von Glykanstrukturen, die von β3Gn-T4 nicht optimal erkannt oder verwertet werden. Dieser unsachgemäße Glykanaufbau unterbricht den üblichen Weg, auf dem β3Gn-T4 arbeitet. Miglustat hemmt zwar in erster Linie die Glucosylceramid-Synthase, kann aber aufgrund seiner breiteren hemmenden Wirkung auf Glykosyltransferasen auch die Verfügbarkeit von Substraten für β3Gn-T4 beeinträchtigen. Schließlich beeinflusst NB-DNJ (N-Butyldeoxynojirimycin) die Synthese von Glykosphingolipiden, was den gesamten Glykosylierungsprozess beeinflussen kann, einschließlich der Wege, auf denen β3Gn-T4 aktiv ist, indem es die Bildung komplexer N-Glykane verhindert, die typischerweise durch β3Gn-T4 modifiziert werden.