AKR1B8 Inhibitoren

Gängige AKR1B8 Inhibitors sind unter underem Epalrestat CAS 82159-09-9, T 0901317 CAS 293754-55-9 und Phenformin Hydrochloride CAS 834-28-6.

Chemische Inhibitoren von AKR1B8 wirken auf verschiedene Weise, um die katalytische Funktion des Enzyms zu behindern. Tolrestat beispielsweise hemmt das Enzym, indem es direkt an das aktive Zentrum von AKR1B8 bindet und so die Fähigkeit des Enzyms behindert, die Reduktion von Aldehyden und Ketonen zu erleichtern. Diese direkte Bindung führt zu einem Rückgang der Produktion von intrazellulärem Sorbit, das normalerweise von AKR1B8 gebildet wird. In ähnlicher Weise binden Sorbinil und Alrestatin konkurrierend an das aktive Zentrum von AKR1B8 und hindern das Enzym daran, Glukose in Sorbit umzuwandeln. Diese kompetitive Hemmung ist eine gängige Methode, mit der diese Inhibitoren das Enzym daran hindern, seine natürliche Reaktion innerhalb des Polyolwegs zu katalysieren.

Andere Inhibitoren, wie Epalrestat, gehen eine kovalente Bindung mit dem katalytischen Rest des aktiven Zentrums ein, wodurch die Hemmung irreversibel wird und das Enzym effektiv daran gehindert wird, seine primäre Funktion der Glukosereduktion auszuführen. Fidarestat, Zopolrestat, Ranirestat, Minalrestat, Lidorestat und Imirestat hemmen AKR1B8 ebenfalls, indem sie sich an das aktive Zentrum der Aldosereduktase binden, wobei jeder Wirkstoff den katalytischen Mechanismus auf seine eigene Art und Weise blockiert, aber letztlich alle verhindern, dass das Enzym seine Reduktionsreaktion ausführt. Phenethylbiguanid wirkt auf ähnliche Weise, indem es an das aktive Zentrum bindet. Oxyfedrin hingegen hemmt AKR1B8 über seinen Metaboliten, der ein Aldosereduktase-Inhibitor ist. Dieser Metabolit interagiert mit dem aktiven Zentrum des Enzyms und hemmt auch die Umwandlung von Glukose in Sorbitol. Alle Inhibitoren haben trotz geringfügiger Unterschiede in ihrer Interaktion mit AKR1B8 das gemeinsame Ziel, den Polyol-Stoffwechselweg zu unterbrechen, indem sie die enzymatische Aktivität von AKR1B8 hemmen.