Abp β Inhibitoren

Gängige Abp β Inhibitors sind unter underem Staurosporine CAS 62996-74-1, Bisindolylmaleimide I (GF 109203X) CAS 133052-90-1, Y-27632, free base CAS 146986-50-7, ML-7 hydrochloride CAS 110448-33-4 und (S)-(-)-Blebbistatin CAS 856925-71-8.

Chemische Inhibitoren von Abp β können seine Aktivität durch verschiedene molekulare Mechanismen stören, die jeweils auf unterschiedliche Aspekte seiner Signalwege und funktionellen Interaktionen abzielen. Staurosporin wirkt als Breitspektrum-Kinaseinhibitor, der direkt auf die ATP-Bindungsstellen von Kinasen abzielt, um die für die Abp β-Aktivierung notwendige Phosphorylierung zu verhindern. In ähnlicher Weise zielt Bisindolylmaleimid I auf die Proteinkinase C (PKC) ab, die stromaufwärts von Abp β liegt, was zu einer verringerten Phosphorylierung und anschließenden Aktivierung von Abp β führt. In einem anderen Ansatz hemmt Y-27632 die Rho-assoziierte Proteinkinase (ROCK), die für die Umlagerung des Aktinzytoskeletts entscheidend ist, ein Prozess, an dem Abp β ebenfalls beteiligt ist. Durch die Unterbrechung der ROCK-Aktivität beeinträchtigt Y-27632 indirekt die Fähigkeit von Abp β, das Zytoskelett zu modulieren.

Im weiteren Verlauf der intrazellulären Signalübertragung wirken ML-7 und Blebbistatin auf Myosin II, wenn auch an unterschiedlichen Punkten seines Aktivierungszyklus. ML-7 hemmt die Myosin-Leichtkettenkinase (MLCK), die Myosin II phosphoryliert, ein Prozess, der durch Abp β reguliert werden kann. Blebbistatin hingegen hemmt die ATPase-Aktivität von Myosin II, die für die Muskelkontraktion und die Zellmotilität von wesentlicher Bedeutung ist, Funktionen, die mit der regulatorischen Rolle von Abp β zusammenhängen. Gö 6976 unterbricht die Funktion von Abp β, indem es die Ca2+/Calmodulin-abhängige Proteinkinase II (CaMKII), einen Upstream-Regulator von Abp β, hemmt. PD 169316 und SB 203580 zielen beide auf die p38-MAP-Kinase ab, einen wichtigen Akteur in der Phosphorylierungskaskade, die zur Aktivierung von Abp β führt, und vermindern dadurch dessen Aktivität. SP600125 hemmt die c-Jun N-terminale Kinase (JNK), die verschiedene Substrate phosphoryliert, welche die Aktivität von Abp β beeinflussen. Schließlich hemmen LY294002 und Wortmannin PI3K, was zu einer verringerten Produktion von PIP3 und folglich zu einer verringerten AKT-Signalisierung führt, die für die vollständige Aktivierung von Abp β notwendig ist.