UGT1A2阻害剤

一般的なUGT1A2阻害剤としては、アタザナビルCAS 198904-31-3、インジナビルCAS 150378-17-9、ケトコナゾールCAS 65277-42-1、ロピナビルCAS 192725-17-0およびミフェプリストンCAS 84371-65-3が挙げられるが、これらに限定されない。

UGT1A2の化学的阻害剤には、酵素の活性部位に直接結合してグルクロン酸化活性を低下させる様々な化合物が含まれる。例えばアタザナビルは、UGT1A2の活性部位に競合的に結合する。活性部位とは、グルクロン酸分解の過程で基質分子が通常結合する酵素の領域である。この競合的結合は、アタザナビルが基質が活性部位にアクセスするのを効果的に阻害し、酵素がその機能を発揮するのを妨げることを意味する。同様に、インジナビル、ロピナビル、ネルフィナビルは、UGT1A2の活性部位を占有することによって阻害作用を発揮し、グルクロン酸と基質との抱合を触媒する酵素の能力を直接阻害する。

さらに、ケトコナゾールやミフェプリストンのような化合物は、活性部位と相互作用することによってUGT1A2を阻害するが、酵素の構造のコンフォメーション変化を誘発し、天然基質に対する結合親和性に悪影響を及ぼす可能性もある。リトナビルとシメプレビルは、言及した他の阻害剤と同様に、UGT1A2の活性部位に結合するが、酵素の三次構造や四次構造にも影響を与え、酵素活性の低下につながる可能性がある。一方、ティプラナビルの結合は、酵素の構造を変化させ、正常な機能を発揮できなくすることが提案されている。バルプロ酸とゲムフィブロジルは、UGT1A2と競合的に阻害し、酵素の基質との結合を阻害し、グルクロン酸分解のプロセスを阻害する。最後に、ソラフェニブとUGT1A2との相互作用は、直接結合により酵素の活性を阻害し、酵素の生物学的役割に不可欠なグルクロン酸抱合を阻害する。これらの阻害剤はそれぞれ、UGT1A2の自然な酵素サイクルを阻害し、グルクロン酸抱合を介して様々な内因性・外因性化合物を代謝するという生理的機能を果たさないように、UGT1A2に直接関与することで作用する。