TRIM65 Inhibitoren

Gängige TRIM65 Inhibitors sind unter underem MG-132 [Z-Leu- Leu-Leu-CHO] CAS 133407-82-6, Lactacystin CAS 133343-34-7, Epoxomicin CAS 134381-21-8, Bortezomib CAS 179324-69-7 und MLN 4924 CAS 905579-51-3.

Chemische Inhibitoren von TRIM65 können die Aktivität des Proteins modulieren, indem sie in das Ubiquitin-Proteasom-System eingreifen, das für den Proteinabbau von zentraler Bedeutung ist. Wirkstoffe wie MG132, Lactacystin, Epoxomicin, Bortezomib, Oprozomib, Carfilzomib, Marizomib und Withaferin A zielen alle auf die Funktion des Proteasoms ab. Diese Inhibitoren wirken, indem sie an das Proteasom binden und dessen Fähigkeit zum Proteinabbau blockieren. Da TRIM65 als E3-Ubiquitin-Ligase fungiert und Proteine für den Abbau markiert, führt die Hemmung des Proteasoms zu einer Anhäufung von Proteinen, die TRIM65 mit Ubiquitin markiert hat. Zu dieser Anhäufung kommt es, weil die markierten Proteine durch das beeinträchtigte Proteasom nicht mehr abgebaut werden können. MG132 beispielsweise tut dies, indem es reversibel an die katalytische Stelle des Proteasoms bindet, während Lactacystin eine irreversible Bindung eingeht, was in beiden Fällen zu ähnlichen Ergebnissen hinsichtlich der Aktivität von TRIM65 führt.

An einer anderen Front verfolgt MLN4924 einen anderen Ansatz, indem es das aktivierende Enzym NEDD8 hemmt. Da die Aktivität von TRIM65 auf dem Neddylierungsprozess beruht, der für das Funktionieren von E3-Ubiquitin-Ligasen entscheidend ist, hindert MLN4924 TRIM65 daran, Ubiquitinmoleküle an seine Substrate zu binden. Dadurch wird der Ubiquitinierungsprozess direkt unterbrochen. Im Gegensatz dazu greifen Chloroquin und Concanamycin A in einen anderen Abbauweg ein - den lysosomalen. Chloroquin hebt den pH-Wert in den Lysosomen an, was den Abbau von Proteinen behindern kann, die TRIM65 auf diesem Weg zerstören will. In ähnlicher Weise stoppt Concanamycin A, ein spezifischer Inhibitor von V-ATPasen, die Ansäuerung von Lysosomen, die für ihre proteinabbauende Aktivität wesentlich ist. Obwohl TRIM65 in erster Linie mit dem proteasomalen Abbau in Verbindung gebracht wird, kann sein Zusammenspiel mit lysosomalen Stoffwechselwegen ebenfalls von Bedeutung sein.