TMEM136 Ativadores

Os activadores comuns do TMEM136 incluem, entre outros, a forskolina CAS 66575-29-9, o cloridrato de isoproterenol CAS 51-30-9, o IBMX CAS 28822-58-4, a PGE1 (prostaglandina E1) CAS 745-65-3 e a (-)-epinefrina CAS 51-43-4.

A TMEM136 funciona através de vários mecanismos moleculares para aumentar a concentração intracelular de segundos mensageiros como o AMP cíclico (AMPc), que é uma via comum para a ativação desta proteína. A forskolina é conhecida pela sua estimulação direta da adenilato ciclase, que, por sua vez, eleva os níveis de AMPc, criando um ambiente propício à ativação da TMEM136. O isoproterenol funciona através da sua interação com os receptores beta-adrenérgicos, estimulando a atividade da adenilato ciclase e, consequentemente, aumentando os níveis de AMPc. O AMPc aumentado ativa então a proteína quinase A (PKA), o que pode levar à ativação do TMEM136. Do mesmo modo, o IBMX contribui para este processo inibindo as fosfodiesterases, as enzimas responsáveis pela degradação do AMPc, mantendo assim concentrações elevadas de AMPc e favorecendo a ativação do TMEM136 mediada pela PKA.

Na modulação do AMPc, outros activadores químicos, como a PGE1, a epinefrina e a histamina, ligam-se aos respectivos receptores acoplados à proteína G, levando a um aumento da atividade da adenilato ciclase e a um subsequente aumento do AMPc. Esta cascata de eventos é fundamental para a ativação da PKA, que por sua vez desencadeia a ativação do TMEM136. O dibutiril AMPc contorna os receptores de superfície celular e ativa diretamente a PKA, acelerando a ativação do TMEM136. Além disso, moléculas como a L-Arginina e o Sildenafil concentram-se na síntese e preservação do GMP cíclico (cGMP), que pode entrar em contacto com a via do cAMP, influenciando assim a atividade do TMEM136. O Zaprinast e o Rolipram, que inibem as fosfodiesterases responsáveis pela degradação do GMPc e do AMPc, respetivamente, também contribuem para o conjunto de nucleótidos cíclicos capazes de ativar o TMEM136. Cada um destes activadores químicos, através das suas interacções únicas com as vias de sinalização celular, desempenha um papel na modulação do estado de atividade do TMEM136.