TMEM12 Aktivatoren

Gängige TMEM12 Activators sind unter underem Benzamil•HCl CAS 161804-20-2, Forskolin CAS 66575-29-9, PMA CAS 16561-29-8, 8-Bromo-cAMP CAS 76939-46-3 und Ionomycin CAS 56092-82-1.

Die Aktivität von TMEM12 wird durch die Modulation verschiedener zellulärer Signalwege und der Ionendynamik verstärkt. Die selektive Hemmung epithelialer Natriumkanäle durch bestimmte Verbindungen führt zu einer intrazellulären Anhäufung von Natriumionen, die dann natriumempfindliche Signalwege modulieren, die direkt mit TMEM12 verbunden sind, was zu dessen erhöhter Aktivität führt. Andere Moleküle stimulieren die Adenylatzyklase, was zu einem Anstieg von cAMP in den Zellen führt. Dieser Anstieg von cAMP aktiviert die Proteinkinase A, die mehrere Ziele phosphorylieren kann, die mit TMEM12 interagieren, wodurch dessen Funktion indirekt verstärkt wird. Darüber hinaus aktivieren Analoga, die Diacylglycerin ähneln, die Proteinkinase C, die Proteine phosphoryliert, die TMEM12 regulieren oder mit ihm interagieren, und so seine Rolle in der Zelle verstärken.

Eine weitere Beteiligung von TMEM12 an der Regulierung zellulärer Prozesse zeigt sich, wenn die Ionendynamik manipuliert wird. Kalzium-Ionophore erhöhen den intrazellulären Kalziumspiegel und aktivieren dadurch kalziumabhängige Proteine, die mit TMEM12 interagieren und dadurch dessen Aktivität erhöhen können. Umgekehrt leiten Kalziumchelatoren einen zellulären Anpassungsprozess ein, der die Aktivierung von TMEM12 zur Wiederherstellung der Kalziumhomöostase beinhalten kann. Inhibitoren von Tyrosinkinasen und ADP-Ribosylierungsfaktoren erhöhen indirekt die Aktivität von TMEM12, indem sie nachgeschaltete Signalkaskaden modulieren oder eine gestörte Organellenstruktur und einen gestörten Vesikeltransport kompensieren. Darüber hinaus führt die Veränderung von Phosphorylierungszuständen, entweder durch die Hemmung von Proteinphosphatasen oder durch die Blockierung spezifischer Ionenkanäle, zu einer Veränderung der Aktivität verschiedener Proteine, einschließlich derjenigen, die am Transport, der Lokalisierung oder der Regulierung von TMEM12 beteiligt sein können. Wird zum Beispiel eine Phosphatase gehemmt, die normalerweise ein mit TMEM12 interagierendes Protein dephosphoryliert, könnte die anhaltende Phosphorylierung dieses Proteins zu einer funktionellen Hochregulierung von TMEM12 führen.