TGH-2 Inibidores

Os inibidores comuns de TGH-2 incluem, entre outros, o inibidor da lipase, THL CAS 96829-58-2, MAFP CAS 188404-10-6 e JZL184 CAS 1101854-58-3.

Os inibidores químicos da TGH-2 actuam através de vários mecanismos para impedir a função enzimática da proteína. O orlistato, um conhecido inibidor da lipase, liga-se diretamente ao resíduo de serina no local ativo da TGH-2, obstruindo assim a hidrólise das gorduras alimentares pela enzima. Esta interação é caracterizada pela formação de uma ligação covalente entre o Orlistat e a serina, tornando a TGH-2 incapaz de interagir com os seus substratos naturais. Da mesma forma, a Ebelactona A e a Ebelactona B têm como alvo o mesmo resíduo de serina do sítio ativo, mas estes inibidores conseguem o bloqueio através de uma modificação irreversível, que assegura uma inibição sustentada da atividade da esterase do TGH-2. O fluorofosfonato de metil araquidonilo também partilha esta estratégia de inibição, modificando covalentemente o resíduo de serina ativo, o que leva a uma perda de atividade enzimática.

Outro composto, a Palmostatina B, inibe a TGH-2 por um método ligeiramente diferente, que envolve a ocupação da bolsa de substrato da enzima. Esta ocupação impede que os substratos lipídicos naturais acedam ao local ativo, inibindo assim o processo habitual de hidrólise lipídica catalisado pela TGH-2. O JZL184, embora seja principalmente um inibidor da lipase de monoacilglicerol, pode estender os seus efeitos inibitórios à TGH-2 ligando-se ao sítio ativo de forma semelhante, impedindo assim a ligação do substrato e a subsequente degradação dos lípidos. O mesmo princípio aplica-se ao URB602 e ao WWL70, ambos conhecidos por inibirem enzimas da família das serina hidrolases através da ocupação do sítio ativo. O PF-04457845, embora altamente seletivo para a amida hidrolase de ácidos gordos, pode inibir a TGH-2 através de um mecanismo comparável que envolve a prevenção do processamento do substrato no local ativo. O KT182, outro inibidor irreversível das serina hidrolases, assegura a inibição da TGH-2 modificando o resíduo crucial de serina, levando a uma supressão duradoura da atividade da enzima. O SA-47 e a THL (tetrahidrolipstatina), outro nome do orlistato, exemplificam ainda mais este modo de inibição, ligando-se ao local ativo da TGH-2 e interrompendo assim a sua atividade lipásica.