Inhibiteurs TGH-2

Les inhibiteurs courants du TGH-2 comprennent, entre autres, l'inhibiteur de lipase THL CAS 96829-58-2, le MAFP CAS 188404-10-6 et le JZL184 CAS 1101854-58-3.

Les inhibiteurs chimiques de TGH-2 agissent par différents mécanismes pour entraver la fonction enzymatique de la protéine. L'orlistat, un inhibiteur de lipase bien connu, se lie directement au résidu sérine dans le site actif de TGH-2, empêchant ainsi l'hydrolyse des graisses alimentaires par l'enzyme. Cette interaction se caractérise par la formation d'une liaison covalente entre l'Orlistat et la sérine, rendant TGH-2 incapable d'interagir avec ses substrats naturels. De même, l'Ebelactone A et l'Ebelactone B ciblent le même résidu sérine du site actif, mais ces inhibiteurs réalisent le blocage par une modification irréversible, ce qui garantit une inhibition durable de l'activité estérase de TGH-2. Le produit chimique Methyl arachidonyl fluorophosphonate partage également cette stratégie d'inhibition en modifiant de manière covalente le résidu sérine actif, ce qui entraîne une perte de l'activité enzymatique.

Un autre composé, la palmostatine B, inhibe le TGH-2 par une méthode légèrement différente, qui implique l'occupation de la poche de substrat de l'enzyme. Cette occupation empêche les substrats lipidiques naturels d'accéder au site actif, inhibant ainsi le processus habituel d'hydrolyse des lipides catalysé par TGH-2. Le JZL184, bien qu'il soit principalement un inhibiteur de la monoacylglycérol lipase, peut étendre ses effets inhibiteurs à TGH-2 en se liant au site actif d'une manière similaire, empêchant ainsi la fixation du substrat et la dégradation ultérieure des lipides. Le même principe s'applique à URB602 et WWL70, tous deux connus pour inhiber les enzymes de la famille des sérine hydrolases par occupation du site actif. PF-04457845, bien que très sélectif pour l'acide gras amide hydrolase, peut inhiber TGH-2 par un mécanisme comparable qui implique la prévention de la transformation du substrat dans le site actif. Le KT182, un autre inhibiteur irréversible des sérines hydrolases, assure l'inhibition de la TGH-2 en modifiant le résidu sérine crucial, ce qui entraîne une suppression durable de l'activité de l'enzyme. Le SA-47 et le THL (Tetrahydrolipstatin), autre nom de l'Orlistat, illustrent également ce mode d'inhibition en se liant au site actif de TGH-2 et en stoppant ainsi son activité lipasique.