Inhibiteurs Scratch1

Les inhibiteurs de Scratch1 les plus courants comprennent, entre autres, la Cyclopamine CAS 4449-51-8, le GANT61 CAS 500579-04-4, la Jervine CAS 469-59-0, la Robotnikinine CAS 1132653-79-2 et la Curcumine CAS 458-37-7.

Les inhibiteurs chimiques de Scratch1 peuvent agir par différentes voies pour parvenir à une inhibition fonctionnelle. La cyclopamine et la jervine ciblent la voie de signalisation Hedgehog (Hh), qui est essentielle pour la régulation de la transcription des gènes pendant la différenciation neuronale, un processus dans lequel Scratch1 joue un rôle important. Ces inhibiteurs se lient au récepteur Smoothened (SMO), réduisant la signalisation de la voie Hh et inhibant ainsi l'activité transcriptionnelle dépendante de Scratch1. Le GANT61, en ciblant directement les facteurs de transcription GLI - les effecteurs terminaux de la voie Hedgehog - supprime l'induction de l'expression du gène cible, inhibant ainsi Scratch1. De même, la Robotnikinine se lie à Sonic Hedgehog (Shh), bloquant son interaction avec PTCH1 et perturbant ainsi la signalisation en aval qui active Scratch1.

Par ailleurs, des inhibiteurs comme la curcumine, PKF118-310, IWP-2, XAV-939, LGK-974 et PNU-74654 interfèrent avec la voie de signalisation Wnt, qui a été impliquée dans la régulation des processus qui impliquent Scratch1. La curcumine inhibe l'activité transcriptionnelle de la β-caténine, un composant de la signalisation Wnt probablement impliqué dans la régulation de Scratch1. PKF118-310 agit comme un antagoniste de la β-caténine/Tcf-4, supprimant l'activité transcriptionnelle de Scratch1. L'IWP-2 inhibe la production de Wnt en bloquant la Porcupine, ce qui entraîne une réduction de la signalisation Wnt et une diminution subséquente de l'activité de Scratch1. XAV-939 et LGK-974 inhibent également la signalisation Wnt en stabilisant Axin et en empêchant la sécrétion de ligands Wnt, respectivement, ce qui entraîne une diminution de l'activité de Scratch1. Le PNU-74654 perturbe l'interaction entre la β-caténine et le TCF, tandis que le FH535, un double inhibiteur, affecte non seulement la signalisation β-caténine/Tcf, mais aussi la signalisation du récepteur activé par les proliférateurs de peroxysomes (PPAR), ce qui entraîne une diminution de l'activité transcriptionnelle de Scratch1 et une inhibition efficace de sa fonction.