Os activadores RPUSD2 são um conjunto de compostos que influenciam indiretamente a localização e a atividade mitocondrial do RPUSD2, visando as vias que regem a saúde e a biogénese mitocondrial. O resveratrol e o mononucleótido de nicotinamida (NMN) aumentam a atividade da RPUSD2 através da ativação das vias SIRT1 e sirtuína dependente de NAD+, respetivamente, que estão intimamente ligadas à função mitocondrial e ao metabolismo energético. Do mesmo modo, a metformina e o ribonucleótido 5-aminoimidazol-4-carboxamida (AICAR) activam a AMPK, um regulador-chave da homeostase energética celular, conduzindo a uma melhor biogénese mitocondrial e a uma atividade potencialmente aumentada da RPUSD2. A leucina, através da ativação da via mTOR, e o bezafibrato, através da sinalização PPAR, contribuem ambos para a saúde mitocondrial e podem aumentar a função da RPUSD2, promovendo um ambiente propício à sua atividade. O galato de epigalocatequina (EGCG) contribui ainda mais para isso, activando a AMPK, enquanto a coenzima Q10 participa diretamente na cadeia de transporte de electrões, apoiando assim o contexto mitocondrial em que a RPUSD2 funciona.
A atividade da RPUSD2 é também afetada por compostos que medeiam a saúde mitocondrial através de vários mecanismos de ação. A espermidina, ao induzir a autofagia e a renovação mitocondrial, pode manter uma rede mitocondrial favorável à atividade da RPUSD2. A pioglitazona e a L-carnitina, através dos seus papéis de agonistas do PPARγ e de transportadores de ácidos gordos, respetivamente, asseguram um metabolismo mitocondrial eficiente, o que é suscetível de melhorar indiretamente a função da RPUSD2. O ácido alfa-lipóico, conhecido pelo seu papel nas reacções de desidrogenase mitocondrial e como antioxidante, apoia a integridade mitocondrial, conduzindo potencialmente a uma maior atividade da RPUSD2. Coletivamente, estes activadores da RPUSD2, ao visarem vias de sinalização específicas e processos mitocondriais, facilitam o reforço do papel da RPUSD2 no processamento do ARN mitocondrial sem necessidade de aumentar a sua expressão ou ativação direta.
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