Psf1阻害剤

一般的なPsf1阻害剤としては、Aphidicolin CAS 38966-21-1、Camptothecin CAS 7689-03-4、Etoposide (VP-16) CAS 33419-42-0、Mitoxantrone CAS 65271-80-9およびHydroxyurea CAS 127-07-1が挙げられるが、これらに限定されない。

Psf1の化学的阻害剤は、DNA複製の開始と進行におけるPsf1の役割を、様々なメカニズムで阻害することができる。例えば、Aphidicolinは、Psf1がGINS複合体の一部として促進するDNA合成に重要なDNAポリメラーゼαとδを選択的に標的とする。これらのポリメラーゼを阻害することにより、アフィジコリンは複製フォークの進行を直接阻止し、それによってPsf1の機能を阻害する。同様に、カンプトテシンおよびエトポシドは、それぞれトポイソメラーゼIおよびIIを阻害することにより、DNA切断を誘発し、DNAの巻き戻しおよび合成を阻害する。結果として生じるDNA損傷とスーパーコイル弛緩の阻害は、Psf1が不可欠な複製フォークの円滑な前進を阻害することにより、間接的にPsf1を阻害する。ミトキサントロンは、DNAとインターカレートし、トポイソメラーゼIIの活性を停止させることにより、この効果を助長し、Psf1が必須であるDNA複製と転写プロセスをさらに阻害する。

ヒドロキシ尿素やゲムシタビンなどの化合物は、DNAの構成要素の供給と完全性を破壊する。ヒドロキシ尿素はリボヌクレオチド還元酵素を阻害することによってデオキシリボヌクレオチドプールを枯渇させ、ゲムシタビンはDNAに取り込まれ、鎖の終結を引き起こす。どちらの作用も、DNA複製プロセスの障害につながり、この基本的な細胞内プロセスを開始するPsf1の活性を機能的に阻害する。シタラビンのDNAへの取り込みも同様にDNA複製を阻害し、間接的にPsf1を阻害することになる。パルボシクリブとフラボピリドールは細胞周期機構を標的とし、それぞれCDK4/6とCDK1を阻害することによって細胞周期停止を引き起こし、それによってPsf1がDNA複製の開始時にその役割を果たすのを妨げる。チオグアニン、トリフルリジン、クロファラビンもDNA合成と完全性を標的とするが、そのメカニズムは異なる。一方、クロファラビンはリボヌクレオチド還元酵素とDNAポリメラーゼの両方を阻害し、DNA合成をさらに阻害する。DNAの完全性と合成に対するこれらの障害はすべて、DNA複製プロセスにおけるPsf1の機能的役割を間接的に阻害する役割を果たしている。